164261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására félszintetikus úton
11 164261 12 szuszpenzióhoz 10 g 2,6-di-terc-butil-fenolt és 25 g káliumhidrogénkarbonátot adunk. A szuszpenzióhoz -10° és —15C° közötti hőmérsékleten, keverés közben, kis részletekben, 5 óra alatt 100 g 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilbro- 5 midot adunk. Az elegyet 1 órán át a beadagolás hőmérsékletén keverjük, majd 2 kg jeges vízbe öntjük, és az elegyhez keverés közben 1 liter étert adunk. Az éteres fázist elválasztjuk, és a vizes fázist io 2 X 300 ml éterrel mossuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, 500 ml 1%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 500 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és kb. 300 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumhoz is 400 ml petrolétert adunk, és az elegyet jeges hűtés közben keverjük. Az elegyet néhány órán át hűtés közben állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük, kevés petroléterrel mossuk és szárítjuk. 127 g (91,5 %) o^a-fenüacetamido)-penicillánsav4,-bidr- 20 oxi-benzilésztert kapunk. A fehér, kristályos tennék 100-102 C°-on olvad. (a)f)°= +213°(c = 1,1 etanolban). Elemzés C3 iH 4 oO s N 2 S képletre: Számított: C = 67,36%, H = 7,29%, 25 N = 5,07%, S = 5,80%, Talált: C = 67,12%, H = 7,35%, N = 5,02%, S = 5,72%. 8. példa 55 ml diklóretánban 5,53 g 6-(a-fenilacetamido)-penicillánsav-3',5'-di-terc-butil-4'-hidroxi-benzilész-4ert oldunk, és az oldathoz 4,12 ml N,N-dimetil- 35 -anilint adunk. Az elegyet -25 ± 5 C°-ra hűtjük, 2,3 g foszforpentakloridot adunk hozzá, majd 1 órán át —25 ± 5 C°-on keverjük. Ezután az elegyhez -25 ± 5 C°-on 40 ml metanolt csepegtetünk, és a kapott elegyet további 1,5 órán át 40 keverjük. A reakcióelegyhez 6,86 ml N,N-dimetil-anilint adunk, majd az elegybe —25 ± 5 C°-on, keverés közben, kis részletekben, 1 óra alatt 2,5 g D-(-)-a-fenilglicilklorid-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át a beadagolás hőmérsékle- 45 tén keverjük, majd sósavval megsavanyított (pH = 2-3) 200 g jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet keverjük, majd állni hagyjuk, és a diklóretános fázist elválasztjuk a vizes fázistól. A vizes oldatot 2 X 20 ml diklóretánnal extraháljuk, 50 és a diklóretános oldatokat egyesítjük. A szerves oldatot 3 X 50 ml vizes sósavoldattal (pH = 3) mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A diklóretános oldatot 0C°-ra hűtjük, keverés közben 3 ml dietilamint adunk hozzá, és 55 az elegyet 1,5 órán át 0C°-on keverjük. Az oldathoz ezután 20 ml vizet adunk, és a vizes fázist keverés közben híg sósavoldattal pH = kb. 2 értékre savanyítjuk. A vizes fázist elválasztjuk a diklóretános oldattól, és a diklóretános oldatot 60 2X10 ml vízzel mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük az előző műveletben kapott vizes fázissal, az elegyet 2 X 20 ml metil-izobutil-ketonnal mossuk, majd 50 ml végtérfogatra bepároljuk. A vizes oldat nagyfeszültségű elektroforetikus 65 vizsgálat alapján egyetlen ninhidrin-pozitív anyagot tartalmaz, amely 6-(a-aminofenilacetamido)-penicillánsavnak megfelelő helyen jelenik meg. A vizes oldat Bacillus subtilissel végzett korongkisérlet alapján 2,8 g (80,5%) 6-(a-aminofenilacetamido)-penicillánsavat tartalmaz. A vizes oldatot vizes ammóniaoldattal pH = 5 értékre lúgosítjuk, majd csökkentett nyomáson, alacsony hőmérsékleten kb. 10 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumot hűtőszekrényben tároljuk, majd a kivált kristályos terméket leszűrjük, kevés jeges vízzel mossuk, és szárítjuk, 2,1 g (52%) ampicilUn-trihidrátot kapunk. A fehér, kristályos termék 200-203 C°-on olvad bomlás közben, (a)TM =+256° (c = 1, vízben). A termék tisztasága biológiai mennyiségi meghatározás alapján 960 mcg/mg. 9. példa 400 ml dimetilformamidban 38,8 g (0,1 mól) 6-fenoxiacet-amidopenicillánsav-káliumsót és 2 g káliumhidrogénkarbonátot szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 27,9 g (0,1 mól) trifenilmetilkloridot adunk, majd a keveréket 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 1 liter étert és 1 liter vizet adunk, az elegyet alaposan összekeverjük, majd állni hagyjuk, végül az éteres fázist elválasztjuk a vizes fázistól. Az éteres oldatot 300 ml 1%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 300 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az étert lepároljuk. A kapott olajos maradékot petroléterrel kezeljük, a kivált kristályos anyagot leszűrjük, petroléterrel mossuk és szárítjuk. 54,6 g (92%) 6-fenóxiacetamido-penicillánsav-trifenilmetilésztert kapunk. Az amorf, porszerű ' termék 55-57 C°-on olvad bomlás közben. 10. példa 58 ml diklóretánban 5,8 g 6-(a-fenilacetamido)-penicillánsav-trifenilmetilésztert oldunk, az oldathoz 4,12 ml N,N-dimetil-anilint adunk, és az elegyet -25 C°ra hűtjük. Az elegyhez 2,3 g foszforpentakloridot adunk, és a kapott elegyet 1,5 órán át —25 ± 5 C°-on keverjük. Az elegybe -25 ± 5 C°-on 40 ml metanolt csepegtetünk, majd a kapott elegyet 2,5 órán át -25 ± 5 C°-on keverjük. Az iminoétert tartalmazó oldathoz 6,86 ml N,N-dimetil-anilint adunk, és az elegybe keverés közben, —25±5C°-on, 15 perc alatt 2,24 g DL-a-fenoxi-vajsavklorid 20 ml diklóretánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 3 órán át —25 ± 5 C°-on keverjük, majd 16 órán át hűtőszekrényben, -20 C° és -25 C közötti hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet hűtés közben 100 ml vízbe öntjük, az elegyet 0 C° és -5 C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd állni hagyjuk, végül a vizes oldatot elválasztjuk a diklóretános oldattól. A diklóretános oldatot 50 ml hideg vízzel mossuk, majd 2 X 50 ml hideg 2%-os vizes nátriumhidrogén-6
