164261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására félszintetikus úton
7 164261 8 vagy szekunder aminokat vagy tiofenolok alkálifémsóit alkalmazzuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a hidrolízis előtt a reakcióelegyet vízzel vagy vizes savoldattal mossuk a szennyezések eltávolítása érdekében. A hidrolízishez lúgos reagensként a felsoroltakon kívül tiokrezol-alkálifémsókat, alkálifémhidrideket, alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-etilátot), alkálif ém-fenolátokat, alkálifém-alkil- vagy ar'1-vegyületeket, pl. etil- vagy fenil-nátriumot, vagy zsírsavak alkálifémsóit, így nátriumpalmitátot, nátrium-2-etil-hexanátot vagy nátriumbutirátot alkalmazhatunk. Ha a lúgos reagensként valamely primer vagy szekunder amint használunk fel, úgy előnyösen valamely alifás amin-vegyületet (pl. dietilamint, dibutilamint, etilamint vagy propilamint) vagy valamely aliciklusos amin (pl. ciklohexilamint vagy diklór-ciklohexilamint) alkalmazunk. A lúgos reagenst a penicillin-származékkal ekvimoláris mennyiségben vagy kis fölöslegben adhatjuk a vízmentes reakcióelegyhez. Lényegében ugyanígy járhatunk el, ha valamely egyéb lúgos reagenst alkalmazunk. Ha lúgos reagensként tiofenil-alkálifémsókat, alkálifém-alkoholátokat vagy nátriumhídridet használunk, a védőcsoport lehasítását a lúgos reagenst oldó oldószer, pl. dimetilformamid aceton, dioxán, tetrahidrofurán, metil-izobutil-keton vagy éter jelenlétében hajthatjuk végre. A ftálimidometil-, fenacil-, halogénbenzil- vagy nitrobenzil-védőcsoportokat ismert módon távolíthatjuk el, pl. úgy, hogy a vegyületeket oldószerben, pl. dimetilformamidban tiofenil-alkálifémsóval kezeljük. A fenti eljárással előállított penicillin-származékokat a penicillin-szintézisben szokásos módszerekkel különíthetjük el a reakcióelegyből. Eljárhatunk pl. úgy, hogy a terméket savas vízzel kivonjuk, a vizes oldat pH-értékét ezután a penicillin-származékok izoelektromos pontjára állítjuk be, majd az oldatot betöményítjük. A termék kristályos formában válik ki. Eljárhatunk úgy is, hogy a terméket éterrel kivonjuk, majd az oldathoz szerves karbonsav, pl. 2-etil-hexánsav alkálifémsóját, pl. nátriumsóját adjuk. Ebben az esetben a penicillin-származékot alkálifémsója formájában különítjük el. Egy további eljárásváltozat szerint a penicillin-származékokat alkálifémsóik formájában etilacetátos extrakcióval különítjük el. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 4,5 g 6-(a-fenilacetamido)-pemcillánsav-pivaloiloximetil-észtert 45 ml diklóretánban oldunk, és az oldathoz 4,12 ml N,N-dimetil-anilint adunk. A reakcióelegyet -25 C°-ra hűtjük, 2,3 g foszforpentakloridot adunk hozzá, és a kapott elegyet 1,5 órán át -25 + 5 C°-on keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 35 ml metanolt adunk, és az elegyet ugyanazon a hőmérsékleten keverjük 2,5 órán át. Az iminoétert tartalmazó oldathoz 6,86 ml N,N-dimetil-anilint adunk és az elegyben keverés közben, —25 ± 5 C°-on, kis részletekben 1 óra alatt 2,5 g D-(-)-a-fenilglicilklorid-hidrokloridot adunk. Az elegyet 3 órán át a beadagolás hőmérsékletén keverjük, majd 16 órán át -20 C° 5 és -25 C° közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 30 ml jeges vizet adunk, 10 percig 0 C° és — 15C° közötti hőmérsékleten erélyesen keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk. A diklóretános fázist 30 ml 0,2 n vizes sósavoldattal mossuk, 10 amelyet előzetesen nátriumkloriddal telítettünk. A diklóretános fázist ezután telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson, alacsony hőmérsékleten bepároljuk. A kapott olajos 15 maradékot 50 ml petroléterrel alaposan mossuk, majd erélyes keverés közben kevés izopropanolt adunk hozzá. A kivált kristályos terméket 20 ml éterrel elkeverjük, majd a kristályokat leszűrjük, kevés éterrel mossuk és szárítjuk. 3,8 g (74,4%) 20 6-(a-amino-fenilacetamido)-penicillánsav-pivaloiloximetilészter hidroklorid hemihidrátot kapunk. A termék 155—157C°-on olvad bomlás közben. (a)!,0 '=+202° (c=l, vízbén). Elemzés C22 H3oN 3 0 6 SCM/2H 2 0 képletre: 25 Számított: C = 51,91%, H = 6,14%, N = 8,26%, Talált: C = 51,31%, H = 6,13%, N = 8,05%. 2. példa Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a 35 különbséggel, hogy 2,5 g D-(-)-a-fenilglicilklorid-hidroklorid helyett 2,8 g 2-(p-klór-fenoxi)-2-metil-propionsavklorid 20 ml diklórmetánnal készített oldatát alkalmazzuk. 3,5 g (66,2%) fehér, kristályos 6-[2'-(p-klór-fenoxi)-2'-metil-propionamido]-peni-40 cillánsav-pivaloiloximetilésztert kapunk. A termék 101-102 C°-on olvad. Elemzés C24H31N2O7SCI képletre: Számított: C = 54,70%, H = 5,93%, 45 N = 5,32%, Talált: C = 54,71%, H = 6,05%, N = 5,47%. 50 3. példa 400 ml dimetilformamidban 37,2 g (0,1 mól) 6-(a-fenilacetamido)-penicillánsav-káliumsót és 2 g káliumhidrogénkarbonátot szuszpendálunk, és a 55 szuszpenzióhoz 27,9 g (0,1 mól) trifenil-metil-kloridot adunk. A reakciókeveréket 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez 1 liter étert és 1 liter vizet adunk, majd alapos keverés után az éteres 60 fázist eltávolítjuk. Az éteres oldatot 300 ml 1%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 300 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az étert lepároljuk, és az olajos maradékot petroléterrel kezeljük. A kivált kris-65 tályos anyagot leszűrjük, petroléterrel mossuk és 4
