164261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására félszintetikus úton

3 164261 4 kapott terméket vízzel vagy alkohollal kezeljük, és amennyiben R' helyén a penicillin-váz károsodása nélkül, enyhe körülmények között lehasítható csoportot tartalmazó terméket kaptunk, úgy az R' védőcsoportot kémiai úton lehasítjuk. A félszintetikus úton előállított penicillin-származékok a gyógyászatban széles körben elterjedtek. E vegyületek különös előnye a természetes penicillinnel szemben az, hogy penicillin-vázukat a penicillinázok nem támadják meg, és Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben egyaránt hatásosak. A félszintetikus úton előállított penicillin-származékok közé többek között a 6-(a-amino-fenilacetamido)-penicülánsav, i a 6-(a-karboxi-fenilacetamido)-penicillánsav, a 6-(5-metü-3-fenilizoxazolü-4-karboxamido)-penicillánsav, a 6-(5-metil-3-o-klórfenil-izoxazolfl-4-karboxamido)-penicillánsav |és a felsorolt anyagok észterei tartoznak. Az észterek közül példaként a 6-(a-amino-fenilacetamido)-penicillánsav pivaloiloximetilészterét és 4'-acetoxi-benzüészterét említjük meg. Az észterek előnyös sajátossága, hogy orális adagolás esetén is könnyen felszívódnak a szervezetben, és az észter-kötés a véráramban könnyen felhasad. így a penicillinészterek adagolásával a vérben nagy penicillinkoncentráció biztosítható. A penicillin-származékok félszintetikus úton történő előállítását az 1432/64 és 8353/65 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentések, a 2927/67 sz. Délafrikai Unió-beli szabadalmi leírás, a 873 049 sz. Nagy-britanniai szabadalmi leírás és az 1 393 250 sz. francia szabadalmi leírás ismerteti. Az ott leírt eljárások szerint a természetes penicillin biológiai dezacilezésével vagy a természetes penicillin valamely észterének kémiai úton végzett dezacilezésével 6-amino-penicillánsavat állítanak elő, majd a kapott terméket acilezik. Az ismert eljárások hátránya, hogy a közbenső termékként felhasznált 6-amino-penicillánsav instabil és szerves oldószerekben rosszul oldódik, így nehezen kezelhető, a 6-amino-penicillánsav acilezése általában csak kis sebességgel megy végbe, és a végtermékek elkülönítése nehézkes. A 684 288 és 710 202 sz. belga szabadalmi leírások a fenti hátrányok kiküszöbölésére új szintézisutat javasolnak. Az ott leírt módszerek szerint a természetes penicillin valamely észterét biológiai (enzimes) úton dezacüezik, és így 6-amino-penicillánsavésztert állítanak elő, vagy a természetes penicillin valamely észterét foszforhalogeniddel reagáltatják, a kapott iminohalogenidet alkohollal kezelik, a kapott iminoétert hidrolízissel, kémiai úton dezacüezik, az így kapott 6-aminopenicülánsavésztert acüezik, végül az acüezett terméket hidrolízissel penicillin-származékká alakítják. Az eljárások előnye, hogy 6-aminopenicÜlánsav közbenső termék nem képződik, a biológiai úton végzett dezadlezés azonban több szempontból hátrányos, azaz: a termék több különféle, nem-kívánt baktériumot tartalmaz, így gondoskodni kell arról, hogy a penicillin-váz penicillináz hatására ne hasadjon fel, az enzim aktivitását az eljárás során a kívánt értéken kell tartani, a kiindulási anyagok csak kis koncentrációban mérhetők be, ennek megfelelően a teljes szintézis 5 hosszú időt vesz igénybe, és a képződött penicillin-származékok kismermyiségű fehérjét tartalmaznak, amely aUergiára hajlamos egyéneknél káros tüneteket okoz. 10 További hátrányt jelent, hogy a 6-amino-penicülánsavészterekből kiinduló eljárások egyes lépései csak nehézkesen hajthatók végre. így pl. az összes közbenső terméket el kell különíteni, és ez ipari méretekben nagy nehézségeket okoz. 15 A találmány szerinti eljárás különös előnye, hogy az (I) általános képletű természetes penicillinek észteresítésével előállított (II) általános képletű vegyületek elkülönítésére nincs szükség, hanem azok közvetlenül reagáltathatok foszforhalogenid-20 del, valamely tercier amin és valamely közömbös oldószer jelenlétében. Az így kapott iminohalogenid-származékokat valamely rövidszénláncú alkohollal reagáltatjuk, a képződött iminoétereket valamely R"COOH általános képletű savval, vagy -, annak valamely reakcióképes származékával kezeljük, a terméket vízzel vagy alkohollal reagáltatjuk, és azesetben, ha az R' szubsztituens helyén a véráramban könnyen lehasítható csoportot tartalmazó vegyületet kaptunk, e vegyületet végtermék,0

ként elkülönítjük, míg ha az R' szubsztituens helyén kémiai úton enyhe körülmények között, a penicillin-váz károsodása nélkül lehasítható csoportot tartalmazó terméket kaptunk, az R' csoportot lehasítjuk. 35 Eddig még nem volt ismert, hogy iminoéterek és acüezőszerek reakciója során amid-vegyületek képződnek. A szakirodalom szerint az utóbbi reakcióval csak diacÜ-vegyületek állíthatók elő [H.W.Wheeler és P.T.Waiden: American Chemical 40 Journal 19, 129-139 (1897)]. A találmány szerinti eljárás előnye tehát, hogy a penicillin-származékok előállításához közbenső termékként sem 6-amino-penicülánsavra, sem 6-amino-penicillánsavészterekre nincs szükség. További 45 előnyt jelent, hogy egyik közbenső termék elkülönítésére és tisztítására sincs szükség, így az (I) általános képletű vegyületekből kiinduló, és a (IV) általános képletű vegyületekhez vezető szintézis reakcióedényben megvalósítható. A fentiek 50 következtében a találmány szerinti eljárás rendkívül gazdaságos, és ipari körülmények között is igen egyszerűen megvalósítható. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a végtermékek nagy hozammal és tiszta állapotban áUíthatók elő. 55 A találmány szerinti eljárásban (I) általános képletű kiindulási anyagként előnyösen az egyszerűen előállítható, R helyén benzÜ- vagy fenoximetil-csoportot tartalmazó természetes penicüline-60 ket, így a penicülin G-t vagy penicillin V-t alkalmazzuk. Célszerűen olyan (II) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben a kémiai úton enyhe körülmények között, a penicillin-váz károsodása nélkül lehasítható R' 65 csoport van. Ezek a védőcsoportok savas hidrolízis-2