164249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(kis szénatomszámú) alkanoil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin -2-on-származékok előállítására
164249 7 8 kat (pl. káliumjodidot) alkalmazhatunk vizes ásványi savban (pl. vizes sósavban). Ily módon a (X) általános képletű vegyületekből az (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. Eljárásunk további foganatosítási módja szerint valamely (XI) általános képletű vegyületet dehidrogénezéssel vagy oxidációval (I) általános képletű vegyületté alakítunk. A dehidrogénezést, ill. oxidációt pl. oxigénnel, mangándioxiddal, brómmal, klórral, azodikarbonsavészterekkel pl. dietilészterrel stb. végezhetjük el. Előnyös oxidálószernek bizonyult a bróm és a dietüazodikarboxilát. A reakciót előnyösen iners szerves oldószer (pl. aromás szénhidrogének pl. benzol, toluol stb.; halogénezett szénhidrogének, pl. széntetraklorid, alkoholok pl. metanol, etanol stb.; éterek, pl. dioxán, tetrahidrof urán, stb.) jelenlétében, kb. —40 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá valamely (XII) általános képletű hidroxialkil-vegyület vagy egy annak megfelelő 4,5-dihidro^származék oxidációja útján is előállíthatjuk. E célra olyan oxidálószereket alkalmazhatunk, mely a hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportnak R—CO— képletű csoporttá történő oxidációjára és jelenlevő más oxidálható csoportok oxidálására is alkalmas. Várható, hogy a hidroxialkil-csoportot R— —CO— csoporttá oxidáló oxidálószer hatására a 4,5^helyzetben levő —CH—NH— csoport —C=N— csoporttá alakul. Hasonlóképpen a benzodiazepin-gyűrű 2-helyzetében levő metilén-csoport oxidációjára alkalmas oxidálószerek általában a hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot R—CO—- csoporttá és a jelenlevő —CH—NH— csoportot —C=N— csoporttá oxidáljuk (pl. Ru04). . Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint B helyén karbonilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületeket oxidálószerrel kezelünk és ily módon (I) általános képletű vegyületeket kapunk. Oxidálószerként előnyösen krómtrioxidot alkalmazhatunk vízmentes gyengén savas közegben (pl. jégecetben stb.). A (II) általános képletű vegyületek előállítását az A) reakciósémán tüntetjük fel. E képletekben R, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott; X jelentése amino-csoporttá átalakítható csoport (pl. azido-esoport vagy ftálimido-csoport) vagy kilépő csoport (pl. klór-, brómvagy jódatom; alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoport pl. meziloxi-, benzolszulfoniloxi- vagy toziloxi-csoport). A (XIII) általános képletű vegyületeket Gisvold és társai módszerével állíthatjuk elő [J. Pharm. Sei. 57, 784 (1968)]. A reakcióséma első lépésében valamely (XIII) általános képletű vegyületet valamely (XIV) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással egy (XV) általános képletű vegyületté alakítunk. A reakciót előnyösen iners szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. E célra előnyösen alkoholokat (pl. kis szénatomszámú alkanolokat pl. metanolt vagy etanolt), dimetilszulfoxidot vagy dimetilformamidot, különösen kis szénatomszámú alkanolokat pl. metanolt alkalmazhatunk. Igen fontos, hogy a reakciónál 5 valamely bázis jelen legyen. Bármely megfelelő bázist felhasználhatunk, előnyösen alkálifémhidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot). A reakciót kb. szobahőmérséklet és kb. 100 C° közötti hőmérséklet-tartományban, különösen szo-10 bahőmérséklet és kb. 60 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A képződő (XV) általános képletű vegyületet a i(XVI) általános képletű vegyületté történő átalakítás előtt nem kell izolálnunk; az izolálás azonban előnyös. 15 A reakcióséma 2. lépése szerint valamely (XV) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel valamely (XVI) általános képletű vegyületté alakítunk; katalizátorként elő-20 nyösen palládium-szén katalizátort, platinát, nikkelt vagy kobaltot alkalmazhatunk; előnyösnek bizonyult a palládium-szén katalizátor. A katalitikus hidrogénezést megfelelő iners szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. E cél-25 ra előnyösen tetrahidrof uránt, dimetilformamidot, kis szénatomszámú alkanolokat, (pl. metanolt, etanolt stb.) alkalmazhatunk. A (XV) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (XVI) általános képletű vegyületekké történő átala-30 kításánál a reakciót előnyösen az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után befejezzük; nagyobb mennyiségű hidrogén ugyanis mellékreakciók fellépése révén a kitermelés csökkenését idézheti elő. 35 A (XVI) általános képletű vegyületeket többfajta preparatív eljárással alakíthatjuk a megfelelő (Ha) általános képletű vegyületekké. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületet valamely 40 Halogén—€O^CH—í(R2)Y általános képletű vegyülettel (mely képletben R2 jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom, kis szénatomszámú alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport) vagy valamely [halogén—CH(R2 )— 45 —CO]2 0, [kis szénatomszámú alkilszulfoniloxi— —CH(R2 )—CO] 2 0 vagy [arilszulfoniloxi— —CB(R2 )— CO]2 0 általános képletű anhidriddel reagáltatunk. A fenti képletű anhidridként pl. klórecetsavanhidridet, meziloxiecetsavanhidridet, 50 toziloxiecetsavanhidridet vagy benzolszulfonilecetsavanhidridet alkalmazhatunk. Y helyén halogénatomot tartalmazó halogén-(kis szénatomszámú)-alkanoil-halogenidként előnyösen klóracetilkloridot, brómaoetilkloridot, 55 brómpropionilkloridot stb. alkalmazhatunk. A fentiekből látható, hogy a fent említett halogén-(kis szénatomszámú)-alkanoilhalogenidekben vagy anhidridekben a halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom. A reakciót előnyösen sav-60 megkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazhatunk (pl. hidroxiliont tartalmazó bázisokat, így alkálifémhidroxidokat, mint pl. a nátriumvagy káliumhidroxidot; vagy más bázisokat pl. 65 nátriumkarbonátot, trietilamint, piridint stb.).
