164227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolidin- és tiazolin-azetidinonok előállítására, kiindulási anyag antibiotikum szintézishez
9 164227 10 elegyet magnéziumszulfát felett szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterrel kirázzuk, majd újra bepároljuk. A keletkezett terméket éterrel többször mossuk. 10 ml éter hozzáadása után a keletkezett kristályokat szűréssel elkülönít- 5 jük. Az 546 mg súlyú terméket éterrel addig mossuk, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat fenol jelenlétét már nem jelzi. A kapott anyagot mágneses magrezonancia-spektroszkópiával vizsgáljuk, és ez az elem-analízissel együtt a 3-metil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]-hetán-7-on keletkezését bizonyítja. A fenximetil-éter kötést így redukcióval lehasítottuk. 7. példa 14,56 g a-izopropilidenil-3-metil-4-tia-2,6-diazabiciklo [ 3,2,0]-heptén-7-on-6-ecetsav-p-metoxibenzilészter 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült 20 oldatát jégfürdőben lehűtjük, majd 1 és 3/4 órán keresztül foszgént buborékoltatunk rajta keresztül. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat a kiindulási anyag eltűnését jelzi. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, és a termék éteres 25 oldatából kikrostályosítjuk, amikor 7,5 g sárgásbarna kristályos anyagot kapunk. Az oldószert az anyalúgból csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor újabb 5,1 g, fehér színű kristályos anyagot kapunk. A mágneses rezonancia-spektrum szerint a 30 termék a a-izopropilidenil-3-metil-2-klórkarbonil-4--tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]- hetpán-7-on-6-ecetsav-p-metoxibenzilészter. 8. példa A 7. példa szerinti eljárással készült 2-klór-karbonil-vegyület 3,86 g-ját 2000 ml terc-butanolban oldjuk, majd 12 g kálciumkarbonát hozzáadása 40 után 3 napon át 90 C° hőmérsékleten keverjük. Ezután szűrjük a reakcióelegyet, és a szűrési maradékot benzollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott terméket éterben oldjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk. 45 Eluáláshoz éter és „Skellysolva C" 1:1 arányú elegyét használjuk. A keletkezett színtelen olajos termék súlya 1,5 g, ami az elemanalízis, a tömegspektrográfiai és mágneses magrezonancia-spektroszkópiás vizsgálatok eredményei szerint 50 a -i z o p r o piUdenü-3-metil-2-terc-butoxikarbonil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]- heptán-7-on-6-ecetsav-p-metoxibenzilészter. 9. példa 7 g a-izopropilidenil-3-metil-2-fenoxiacetil-4-tia-2,6- diazabiciklo[3,2,0]-hetán-7-on-6-ecetsav-p-metoxibenzolészter 400 ml metanollal készült oldatát 60 -78 Cc hőmérsékletre hűtjük és az oldaton halványkék szin megjelenéséig ózont buborékoltatunk keresztül. A keletkezett kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, hideg nátriumrnetabiszulfit oldattal, vízzel, majd metanollal mossuk. A 2,09 g 65 súlyú, 110C° hőmérsékleten olvadó kristályos terméket a mágneses magrezonancia-spektrum szerint a 3-metil-2-fenoxiacetil-4-tia-2,6-diazabiciklo [ 3,2,0]-heptán-7-on-6-glioxilsav-p-metoxibenzilészter. 10. példa A 9. példa szerinti eljárással készült termék 470 mg-jának 50 ml metanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 és 1/2 órán át forraljuk, ezután a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során kiindulási anyag már nem mutatható ki. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a desztillációs maradékot pedig etilacetátban oldjuk. Az oldatot vízzel alaposan mossuk, víztelenítjük, majd az etilacetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor színtelen olajos terméket kapunk. Ezt vekonyrétegkromatográfíásan tisztítjuk, és 192 mg 135-137 C° olvadáspontú 3-metil-2-fenoxiacetil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]-heptán-7-ont kapunk. A vegyület szerkezetét elemanalízissel, tömegspektroszkópiával és mágneses magrezonancia-spektroszkópiás úton bizonyítjuk. 11. példa 3-fenoximetil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]-2-heptén-7-on-6-glioxilsav- 2,2,2-triklóretilészter 4,64 g-jának 300 ml, 100 mg nátriummetoxidot tartalmazó metanollal készült oldatát 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatot térfogatának felére pároljuk be, majd lehűtjük. Az így keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük, a szűrletet 70 ml-re bepároljuk és ismét lehűtjük. Szűréssel újabb kristályos anyagot nyerünk. A kristályos termék összsúlya 2,04 g, olvadáspontja 157—158 C°. A mágneses magrezonancia-spektrum szerint az anyag a 3 -f e n oxi metil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]-heptén-7--onnnal azonos. 12. példa a-izopropilidenil-3-(a,a-dimetil-fenoximetil)-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]-2-heptén-7-on-6-ecetsav-metilészter 8ÓÖ mg-jának 50 ml, 10 mg nátriumetoxidot tartalmazó metanolos oldatát szárazjég-aceton fürdőben lehűtjük. Gyenge kék szín megjelenéséig ózont buborékoltatunk keresztül az oldaton. Az oldatban maradt ózont oxigénnel kihajtjuk és azután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a bepárlási maradékot pedig (szirup) etilacetátban oldjuk. Az oldatot vízzel kiöblítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott termék 501 mg súlyú, nem kristályosodó sűrű szirupos anyag, amely a mágneses magrezonancia-spektrum szerint a 3-(a,a-dimetil-fenoximetil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]-heptán-7-on. 5
