164227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolidin- és tiazolin-azetidinonok előállítására, kiindulási anyag antibiotikum szintézishez

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. II. 02. (EI-406) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1971.11. 03.(112,389) Közzététel napja: 1973. VIII. 28. Megjelent: 1975. VII. 31. I Ö^TÍ£Í-£ / Nemzetközi osxtályozás: C 07 d 99/06 Feltaláló: Cooper Robin David Grey vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company cég, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás új tiazolidin- és tiazolin-azetidinonok előállítására 1 2 es A találmány tárgya eljárás új tiazolidin tiazolin-azetidinon-származékok előállítására. A cefalosporin típusú vegyületek erős baktériumellenes hatásának felfedezése után komoly erőfeszítéseket tettek e vegyületcsoport tagjainak 5 szintetizálására. Woodward és munkatársai kutatásainak az 1155 017-1155 030 számú Nagy-Britannia-i és az 1 935 459, 1 935 638 és 1 935 970 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban tették közzé. Sheehan szintéziseinek 10 módszerei a 3 487 070-3 487 072, 3 487 074, 3 487 079 és 3 487 090 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban találhatók meg. Különösen fontos a 3 487 074 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, melynek 15 eljárása szerint a penicillin és a cefalosporin-vegyületek szintézise az azetidinonok megfelő észterekkel történő reagáltatásával oldható meg, és az 1 155 024 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás szerinti eljárás, amely szerint tiazolidin-azetidino- 20 nokból 7-acil-aminocefalosporánsavakat állítanak elő. A tiazolidin-azetidinonok szintézisének különböző lépései, majd e vegyületek cefalosporánsawá történő átalakításának módszerei a fenti Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban találhatók 25 meg. A találmány szerinti eljárással előállított tiazolidin-azetidinonokat a 3 487 074 számú Amerikai Egyesült Államok-beli és az 1155 024 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás szerinti eljárások- 30 kai penicillinekké és cefalosporinokká alakíthatjuk. Ezek a tiazolidin-azetidinonok I általános képletnek felelnek meg. A fenti vegyületek a találmány szerint előállított XVIII általános képletű 2,6-diszubsztituált tiazolin-azetidinonokból a következő lépéseket tartalmazó reakciósorral állíthatók elő: A) ózon-kezelés -80 és -20 C° között, B) az ózonolizist követően kezelés 1-3 szénatomszámú alifás alkohollal, C) a tiazolin-gyűrű kettős kötésének redukciója alumínium-amalgámmal vagy nátriumbórhidriddel, D) a kettős kötés redukciója után kezelés egy olyan reagenssel, amely a tiazolidin gyűrű nitrogénatomjához kötött hidrogénatomot R-C-általános képletű gyökkel, vagy trimetilszilil-, trikióretoxikarbonil-, t-butoxikarbonil-, benziloxikarbonilcsoporttal helyettesíti. A fenti reakciólépésnek sorrendje bizonyos határok között változhat. A kiindulási tiazolin-azetidinonokat penicillinszulfoxidok átalakításával állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás során XVIII általános képletű azetidinonokat állítunk elő, ahol R hidrogénatomot, me toxi-, karboetoxi-, 1-8 szénatomszámú, adott esetben hidroxil-, merkapto-, 1-3 szénatomszámú alkoxi-, 1-3 szénatomszámú alkiltio- vagy cianocsoporttal szubsztituált alkilgyököt, 2-8 szénatomszámú, adott esetben hidroxil-, merkapto-, 1-3 szénatomszámú- alkoxi-, 1-3 164227