164226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-tiazolin-azetidin-7-on származékok előállítására

3 164226 4 teljessége érdekében ismertetjük. Valamely VI általános képletű penicillinszulfoxidot (ahol R az előbbiekben megadott csoportok valamelyikét és Z hidroximetil- vagy észterezett karboxilcsoportot jelent) 40-125 C° hőmérsékleten legalább egyen- 5 értéknyi mennyiségű trifenilfoszfinnal vagy trialkilfoszfittal kezelünk. A trialkilfoszfít alkilcsoportjai 1—4 szénatomszámúak lehetnek. Ezt az eljárást a példák során részletesen ismertetjük. A találmány szerinti eljárás előnyös megváló- 10 sítási változata szerint valamely V általános képletű 2,6-diszubsztituált tiazolin-azetidinont ólomtetraacetáttal kezelünk, ezzel az R'-csoportot acetoxigyökre cseréljük. Valamely kapott acetoxi-származék hidrolízisével annak oldalláncát lehasít- 15 va, új 2-szubsztituált I általános képletű tiazolin-azetidinont állítunk elő. A folyamatot a C reakcióegyenlettel írjuk le. A találmány szerinti eljárás első lépéseként valamely V általános képletű vegyületet legalább 20 egyenértéknyi ólomtetraacetáttal kezelünk, ezzel az R'-csoportot acetoxigyökre cseréljük. Az ólomtetraacetátot előnyösen kis feleslegben adagoljuk, pl. 1,1 mól/l mól kezelendő vegyület mennyiségben. A reakció közben a hőmérsékletet előnyösen 50 és 25 100 C° között tartjuk, és előnyösen inert oldószert, pl. tetrahidrofuránt, t-butilalkoholt, dioxánt, valamely étert, benzolt, klórbenzolt, etilaceátot vagy piridint használunk. A reakció végét negatív eredményű keményítő/káliumjodid vizsgálat jelzi. 30 A hidrolízist pH 7-10, előnyösen pH 7-8 értéken vízzel végezzük, előnyösen vízzel elegyedő oldószer, mint tetrahidrofurán, dioxán, metanol vagy etanol jelenlétében. A hidrolízis szobahőmérsékleten könnyen lejátszódik, bár hosszú, néhány 35 órás reakcióidő szükséges ahhoz, hogy a reakció gyakorlatilag teljes legyen. A hidrolízis lefolyását előnyösen vékonyrétegkromatográfiás úton követjük. A 2,6-diszubsztituált tiazolin-azetidinon - a 40 találmány szerinti eljárás kiindulási anyaga — előállítási módjából kitűnik, hogy annak R és R' csoportjai a penicillin molekuláról származnak. Mivel ezek a csoportok a penicillinről változatlanul kerülnek át az új 2-szubsztituált tiazolin-azetidi- 45 nonra, a keletkező vegyületek R csoportjainak minősége a kiindulási penicillintől függ. Az, hogy R milyen csoport, természetesen a penicillin 6-os helyzetű karboxiamidocsoportjától függ. Az irodalomban számtalan ilyen karboxi- 50 amidocsoport ismert. Sokat leírtak a következő számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban: 2 941 995, 3 007 920, 3 040 032, 3 043 831, 3 079 305, 3 093 547, 3 118 877, 3 127 394, 3 174 964, 3 202 654, 3 134 767 é 2 951839, 3 025 290, 3 040 033, 3 053 831, 3 079 306, 3 093 633, 3 120 512, 3 140 282, 3 180 863, 3 202 655, 3 132136. 2 985 648, 3 028 379, 3 041 332, 3 071 575, 3 080 356, 3 116 285, 3 120 513, 3 142 673, 3 198 804, 3 210 337, 2 996 501, 3 035 047, 3 041 333, 3 071 576, 3 082 204, 3 117 119, 3 120 514, 3 147 247, 3 202 653, 3 157 639, 55 60 65 így R az I általános képletben a következőkben megadott csoportokon kívül, az előbbiek értelmében még igen sokféle lehet. Az I általános képletben R a következő csoportokat jelentheti: metil-, etil-, oktil-, hidroxietil-, 3-metoxi-propil-, eianometil-, vinil-, allil-, hexen-2-il, propinil-, pentil-3-il-, benzil-, a-bidroxibenil-, a-azidobenzil-, fenoximetil-, benziloxietil-, a-amino-m-nitrobenzil-, p-metoxifeniltiometil- és p-klórbenzilcsoport. A találmány szerinti eljárás során előnyösen azt a vegyületet használjuk, ahol R hidrogénatom, karbometoxi-, benzil-, fenoximetil- vagy 2-fenoxiizopropilcsoport. Érthetően, a kiindulási 2,6-diszubsztituált tiazolin-azetidinonok minden hidroxil-, merkapto- és amino-csoportját — kivéve, ha ezek a csoportok R' helyzetűek - reakciójuk elkerülése érdekében, az ólomtetraacetátos reakció előtt védenünk kell. Az ilyen típusú csoportok védése, a szerves kémia gyakorlata szerint, igen egyszerű: a későbbiekben visszaalakítható származékot állítunk elő. A hidroxilcsoportot pl. átalakíthatjuk könnyen hasítható észterré, például formiáttá. A merkaptocsoportok a diszulfid-híd oxidációjával védhetők. Az aminocsoportokat acilezéssel vagy pl. benziloxikarbonil-, butiloxikarbonil- vagy triklóretoxikarbonilcsoporttal védhetjük. Bár a penicillinek 3-as helyzetében a legkülönbözőbb szubsztituensek szerepelhetnek, a találmány szerinti eljárás szempontjából a legérdekesebbek azok, ahol Z észterezett karboxil- vagy hidroximetücsoport, vagy valamely olyan gyök, amely ezekké könnyen átalakítható. így Z pl. olyan észterezett karboxilcsoport lehet, amely az átalakítás során változatlan marad. Az ólomtetraacetáttal történő kezelés előtt az észtercsoportot lehasítjuk, így szabad karboxilcsoportot kapunk. A 2-szubsztituált tiazolin-azetidinonoknak a találmány szerinti eljárással történő előállítását a következő példákban részletesen ismertetjük. Az 1. példa szerinti eljárás nem tartozik a találmány oltalmi körébe, csak az eljárás kiindulási anyagának, a 2,6-diszubsztituált tiazolin-azetidinonnak előállítását mutatja be. 1. példa 1,36 g penicillin G szulfoxid-triklóretilészter, 1 ml trimetilfoszfit és 50 ml benzol elegyét 36 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatot ezután vízzel alaposan mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott fehér színű bepárlási maradékot metanolból kristályosítjuk, amikor 985 mg, 145 C° olvadáspontú, fehér színű, tűkristályokból álló terméket kapunk. Mágneses magrezonancia spektroszkópiával bizonyítjuk, hogy az előállított termék az V általános képletű vegyülettel azonos, ahol R benzil-, R' triklóretoxikarbonilcsoport. A termék az a - i z o p r o p e n i 1 - 7 - o x o - 3 - b e nzil-1 a, 5a-4-tia-2,6-diaza[3.2.0]-2-heptén-6-ecetsav triklóretilészter. 2