164199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-amino-5-fenil-4H-3,5-dihidro -1,5-benzodiazepin-4-onok előállítására
164199 esetben szokásos módon átalakíthatjuk savaddíoiós sóikká. Sóképzésre alkalmas savak például a Ihidrogénhalogenddek, a kénsav, és a metánvagy toluolszulíonsav. A II általános képletű kiindulási vegyületek 5 szintén újak. A IV általános képletű vegyületekből kiindulva — ebben a képletben R3 és R4 a fenti jelentésűek — állíthatók elő oly módon, hogy a) ha X ihalogénatomot jelent, akkor azokat 10 egy szervetlen savhalogendddel, előnyösen foszforpentahalogeniddel vízmentes iners szerves oldószerben, például dioxánban alacsony hőmérsékleten, kb. —50 és +50 C° között reagáltatjuk; 15 b) ha X —SR5 vagy —OR5 általános képletű csoportot jelent, akkor a 162 945 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a molekula 2-J helyzetében levő ketocsoportot szelektíven átalakítjuk, és az így kapott 20 vegyületet alkilezzük, illetve egy IV általános képletű vegyületet trialkiloxóniumfluöroboráttal reagáltatunk. Az olyan vegyületeket, amelyek képletében 25 X —OR5 vagy —SR5 általános képletű csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő alkoholokat, illetve tiolokat az X helyen halogénátomot tartalmazó II általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. 30 Az I általános képletű új 2-aimino-5-fenil-4H-3,5-dihidro-l,5-benzodiazepin-4-onok és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik értékes gyógyszerek, főképp nyugtató hatásúik van részben rendkívül csekély toxicitás mellett, azon- 35 kívül közbülső vegyületek ilyen gyógyszerek előállításához. Különösen értékesek azok a vegyületek, amelyek képletében Rí hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot, R3 fenilcsoportot és R4 halogénátomot vagy nitro- vagy trifluormetilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületekhez kémiai szerkezet és fiziológiai hatás tekintetében közel álló ismert vegyület a 7-klór-2-metilamino-5^fenil-3H^l ,4-benzodiazepin-4-oxid vagy nemzetközi szabad nevén „klórdiazepoxid" [L. H. Sternbach, Angew. Chem. 83, 70 (1971) és B. Helwig: „Modernie Arzneimittel", Stuttgart 1967, 232. oldal]. Az új vegyületek a klórdiazepoxidtól előnyösen különböznek abban, hogy azonos hatáserősség mellett lényegesen kevésbé toxikusak. A továbbiakban közöljük néhány jellegzetes I általános képletű új vegyülettel és klórdiazepoxiddal egereken végzett farmakológiai vizsgálataink eredményét. A táblázatban ED50 az az adag, amelynél az állatok 50°/q-a már nem képes az oldalfekvésből felállni. AD50 az az adag, amelynél az állatok 50%-ának végtagjai már nem mozognak összehangoltan. Az LD50 közepes letalis adagot Litchfield és Wilooxon [J. Pharm, exptl. Therap. 96, 99 (1949)] szerint határoztuk meg. A > jel azt mutatja, hogy minden állat életben maradt a közölt adag beadása után Vegyület ED30 mg/kg AD50 mg/kg LD50 mg/kg 2-amino-5-Hfeinil-7-nitro-4H-3,5-dihidro-l,5-benzodiazepin-4-on 2-äimet.ilamino-5-fenil-7-trifluoir!metil-4H-3,5-dihidro-l,5-benzodiazepin-4^on-ih'idrokloirid 2-amino-5-fenil-7-%róm-4H-3,5-dMdro-l,5-benzodiazepin-4-on 2-metilamino-5-f enil-7-k J ór-4H-3 ,5-dihidro-l ,5-benzodiazepin-4-on 2-amino-5-fenil-7-klór-4H-3,5-dihidro--l,5-, be.nzodiazepm-4-on 2-metilamino-5-fenil-7-nitrO'-4H-3,5-ddihidro-l,5-l be | nzodiazepin-4-on 2-etilamino-5-fenil-7^klór-4H-3,5-dihidro-l,5-ibenzodiazepin-'4^on klórdiazepoxid (összehasonlításul) 2600 11 >3500 >2316 21 >2316 1300 17 2700 890 23 >1550 1700 53 1700 >2790 104 >2790 >3000 60 >3000 540 33 1200 Az I általános képletű vegyületek egyszeri 50 adagja emberek számára 0,5—50 mg, előnyösen 1—25 mg, napi adagja 5—150 mg. A találmány szerinti vegyületeket egyenként vagy több találmány szerinti vegyületet együtt 55 alkalmazhatunk, adott esetben további farmakológiai hatásos anyagokkal, például görcsoldókkal vagy idegre ható szerekkel kombinálva alkalmazhatjuk. Megfelelő alkalmazási formák például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, 60 levek, emulziók vagy diszpergálható porok. Alkalmas tablettákat állíthatunk elő a hatóanyagoknak ismert segédanyagokikai, például iners hígítóanyagokkal, például .kalciumkarbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy tejcukorral, szétesést elő- 65 segítő anyagokkal, például kukoricakeményítővel, alginsavval, keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatószerekkel, például magnéziumsztearáttal vagy talkummal, és/vagy depóhatást elősegítő anyagokkal, például karboxipolimetilénnel, karboximetilcellulózzal, aellulózaeetátftaláttal vagy polivinilacetáttal, való összekeverésével. A tabletták több rétegből is állhatnak. Drazsékat például a tablettákkal analóg módon előállított magoknak a szokásos drazsébevonásra használt anyagokkal, például kollidonnal vagy sellakkal, araibmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral való bevonásával állíthatunk elő. Depóhatás elérésére vagy összeférhetetlenség kiküszöbölésére a mag több rétegből is állhat. A drazsébevonat depóhatás elérése cél-2
