164196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus, szubsztituált fenil-piperazinil-alkil-amino-vagy -tio-primidin- és -kinazoli-on és tion-származékok előállítására

164196 19 20 2-/3-{l-(2-klórfenil)-piperazinil-(4)]-propilamino/-6,7-dimetoxi-4(3H)-kinazolintion, olvadáspontja 224 C° (metanolból), kitermelés: 85%; 2-/3-[l-(2-metilfenil)-piperazinil~(4)]-propilamino/-6,7-dimetoxi-4(3H)-kmaaolintion, olvadáspontja 219—220 C° {metanolból), kitermelés: 93%; 2-/3-[l^(2-meto'XÍf'enil)-piperazinil-i(4)]-propil.amino/-6,7Hdimetil^4(3H)-kinazolintion, olvadáspontja 139 C° -(metanolból), kitermelés: 87%; 2-/3-[l-(2-i

m'etoxifenil)jpiperiazinil-(4)]-propilamino/-6-klór^4(3H)-kinazolintion, olvadáspontja 209—210 C° (metanolból), kitermelés: 89%; 2-/3-'[l-(2-metoxifenil)-piper.azinil-(4)]-propilamino/-643róm-7-metil-4(3H)-kinazolintion, olvadáspontja 21,2 C° (etanol és kloroform 3:1 arányú elegyéből), kitermelés: 92% és 2-/3-[l-fenil-piperazinilj(4)]-propilamino/-6,7,8--trimetoxi-4(3i

H)-kinazolintion, olvadáspontja 177 C° (metanolból), kitermelés: 75%. 8. példa: A 2-/3-[l-(2-metoxifenil)-piperazinil-(4)]-propilamLno/-6,7-dimetoxi-4(3H)-kinazolinon előállítása a) '60 ml vízmentes aoetonban 4,08 g (0,02 mól) 2-izoeianáto-4,5-dimetoxibenzonitrilt és 4,98 g (0,02 mól) l-(3-aminopropil)-4H(2-metoxifenil)-piperazint oldunk és 20 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. A forró oldatot Kieselgur^ral (kovaföld) kezeljük, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A desztillációs maradékot semleges szilíciumdioxiddal (0,05—0,2), kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Az eluátumot bepároljuk, amikor desztillációs maradékként 8,1 g súlyú terméket kapunk, amit izopropanolból kikristályosítunk. így 5,1 g, 151— 154 C° olvadáspontú l-(2-cián-4,5-dimetoxifenil)-3-/3-[l-(2-metoxiifenil)-piperazinil-(4)]-p:ropil/ -karbamidot kapunk. Az anyag 158—162 C° hőmérsékleten megdermed és 230 C° hőmérsékleten ismét felolvad. b) 4,53 g (0,01 mól), az előzőebben ismertetett, a) pont szerinti eljárással előállított karbamidszármazékot 10 ml etanolban és 1 ml 10%-os hidrogénperoxidban 5,6 g (0,01 mól) káliumhidroxiddal reagáltatunk úgy, hogy 40 percen át 40 C° hőmérsékleten keverjük az elegyet. A reakcióelegyből sárga színű csapadék válik ki. Ezt követően 200 ml jeges vizet adunk az elegyhez és pH-ját 6 ml jégecettel 7 ós 7,5 közé állítjuk be. A vizes oldatot kloroformmal alaposan extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A desztillációs maradékot izopropanolból kikristályosítjuk, amikor 3,4 g, 234 C° hőmérsékleten olvadó 2-/3-[l-(2-metoxifenil)jpiperazinil-(4)ppropilamino/-6,7-dimetoxi-4(3H)-kinazolinont kapunk. Kitermelés: 75,1%. A fenti eljárást, a kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával megismételve, a következő vegyületeket állítjuk elő: 5 2-/2- [l-(4-f luorfenil)-piperazinil-(4)]-etilamino/-8,7-dimetoxi~4(3H)-kinazolinon, olvadáspontj a 249—250 C° (etilacetát és diklórmetán 4 : 1 arányú elegyből kikristályosítva), kitermelés: 44,5%; 10 2-/3-[l-'(2-klórfeiml)-piperazinil-(4)]-propilamino/~6,7-dimetoxi-4(3H)-kinazolinon, olvadáspontja ,227—228 C° (etilacetát és diklórmetán 9:1 arányú elegyből), kitermelés: 45,9%; 15 2-/2-[l-(2-,etoxifenil)-piperazinil-(4)]-etil-amino/-6,7-dimetoxi-4(3H)^kinazolinon, olvadáspontja 202^203 C° (etilacetát és diklórmetán 95:5 arányú elegyből), kitermelés: 72,9% és 2-/3-[l-(2-metilfenil)-piperazinil-(4)]-propil-20 amino/-6,7-dimetoxi-4(3H)-kinazolinon, olvadáspontja 228 C° (acetonból), kitermelés: 52%. 25 9. példa: A 2-/3-[l-(m-tolil)-piperazinil-(4)]-propilamino/-6,7-dimetoxi-4(3H)-kinazolinon előállítása a) 40 ml, 2,2 tml 2 n sósavat tartalmazó di-30 metilforimamidban 2,0 g (0,0044 mól) 2-/3-[l-(m-tolil)-piperazinil-(4)]-propilamino/j

6,7-di,metoxi-4(3H)-kinazolintiont oldunk és 1 g HgO-dal reagáltatunk. A reakcióelegyet 30 C° hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd a keletke-35 zett világosszürke színű szuszpenziót 200 ml vízzel hígítjuk és pH-ját telített nátriumacetát oldattal 7-re állítjuk be. Kloroformmal alaposan extraháljuk a vizes szuszpenziót, a szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáttal vízmentesít-40 jük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A desztillációs maradékot etanol és etilacetát 1:1 arányú elegyéből kikristályosítva 1,5 g, 184 C° olvadáspontú 2-/3-[lj

(im-tolil)-piperazinil^(4)]-propilamino/-4(3H)-kinazolmont kapunk. Ki-45 termelés: 78,1%. b) 80 ml 80%-os ecetsavban 0,5 g (0,0011 mól) ugyanezen példa a) pontja szerinti kiindulási anyagot oldunk, majd 50 C° hőmérsékleten 30 percen át keverve 0,5 g (0,0022 mól) Ag20-d,al 50 reagáltatjuk. A reakcióelegyet Kieselgur-ral kezeljük, pH-ját 2 n nátriumlhidroxiddal 7-re állítjuk be és a továbbiakban az a) pontban megadottak szerint járunk el. így 0,3 g, 183—184 C° olvadáspontú 2-[,2-(l-m-tolil-piperazinil-4)-pro-55 pilamino]-6,7-dimetoxi-4(3H)-kiniazolinont kapunk. Kitermelés: 62,5%. 10. példa: 60 A 2-/4-[H2^etoxifenil)-piperazinil-(4)]-butilamino/-6,7-dimetoxi-4(3H)-kinazolinon előállítása 130 ml etilénglikolmonometiléterben 11,3 g 65 (0,0235 mól) 2-/4-[l-(2-,metoxifeinil)-piperazinil-10