164173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2 (1-piperazinil)-4,5-polimetilén-tiazolok előállítására

3 164173 4 hőmérséklet és 140 C°, előnyösen 70 és 120 C° közötti hőmérsékleten vagy oldószer hiányában 70 és 120 C° közötti hőmérsékleten végezni. A kitermelés 50-90%. A fenti reakcióhoz a II általános képletű alkoholok reakcióképes észtereiként alkalmasak például a hidrogénhalogenidészterek, különösen a hidrogénbromid- vagy hidrogénkloridészterek vagy toluolszulfonsavészterek. Ezeket felhasználva közvetlenül az I általános képletű vegyületek savaddiciós sóihoz jutunk. Ha azonban az I általános képletű vegyületek szabad bázisait kívánjuk előállítani, akkor ajánlatos a reakciókeverékhez egy savmegkötőszert, például trietilamint hozzáadni. A b) eljárásváltozatot a következőképpen lehet végrehajtani: Piperazint vagy valamely IV általános képletű piperazinszármazékot vagy valamely II általános képletű alkohol reakcióképes észterét iners oldószerben, például adott esetben vizes etanolban, vagy dioxánban, szobahőmérséklet és 100 Cc, előnyösen 70 és 80 C° közötti hőmérsékleten tiociánsawal vagy egy tiocianáttal, előnyösen kálium- vagy ammóniumtiocianáttal reagáltatjuk. Az ezt követő főreakciót a képződött tiociánsavas piperazin vagy piperazinszármazék és valamely II általános képletű alkohol reakcióképes észtere között, illetve a piperazin vagy piperazinszármazék és valamely II általános képletű alkohol tiociánsavésztere között célszerűen az a) eljárásváltozatban megadott reakciókörülmények között végezzük. A reakcióhoz szükséges tiociánsavas piperazin vagy piperazinszármazék, illetve a II általános képletű alkohol tiociánsavésztere úgy hozható létre, hogy a főreakciót tiociánsav, illetve tiocianát jelenlétében végezzük. A kitermelés 30-70%. A hidrogéntől eltérő R csoportok utólagos bevitelét egy olyan termékbe, amelyben R hidrogénatomot jelent, például úgy végezhetjük, hogy a szubsztituálatlan vegyületeket reakcióképes származékokkal, különösen ROH általános képletű hidroxilvegyületeket hidrogénhalogenid-észtereivel vagy kénsavésztereivel reagáltatjuk. A reakciót iners oldószerben, például alkoholban, etanolban, benzolban, toluolban, dioxánban vagy piridinben szobahőmérséklet és 120 C°, előnyösen 50 és 80 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Előnyösen ebben a reakcióban egy savmegkötőszer, például l,8-bisz-(dimetilamino)-naftalin jelenléte. Egy R alkilcsoportot reduktív alkilezéssel vihetünk be úgy, hogy a szubsztituálatlan vegyületet vagy hidrogén segítségével egy katalizátor, például platinaoxid jelenlétében való egyidejű redukálás közben, vagy egy redukálószer, például hangyasav jelenlétében egy megfelelő aldehiJdel reagáltatjuk. Az utóbbi reakciót célszerű úgy végrehajtani, hogy a szubsztituálatlan vegyületet 90%-os hangyasavban oldjuk, és a megfelelő aldehiddel 5-20 órán át 50-150 C° között, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletére melegítjük. Egy hidroxialkil-csoport bevitelére a szubsztituálatlan vegyületet alkilénoxiddal is reagáltathatjuk, amit célszerűen szerves oldószerben, például egy alkoholban, például metanolban 0 C° és szobahőmérséklet között végzünk. A fenti eljárások szerint kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében 5 R hidroxilalkil-csoportot jelent, ismert módon, például egy anhidrid, például ecetsavanhidrid segítségével iners oldószerben, például benzolban vagy piridinben acilezhetjük. Egy R benzilcsoport: lehasítását egy olyan 10 vegyület előállítására, amelyben R hidrogénatomot jelent, például hidrogénolízissel végezzük. A hidrogenolízist előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási vegyületet egy alkoholban, például etanolban, vagy etilacetátban oldjuk, és egy 15 ritkafém-katalizátor, előnyösen platinaoxid vagy palládiumszén jelenlétében szobahőmérséklet és 50 C° közötti hőmérsékleten atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ha R benzil-, metil- vagy alkenilcsoportot jelent, ezek lehasítását úgy végezzük, 20 hogy a kiindulási anyagot brómciánnal vagy klórhangyasavészterrel, például etil- vagy benzilészterrel, reagáltatjuk, és a kapott reakcióterméket hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan szekunder arrúnná alakítjuk. 25 A kiindulási anyag brómciánnal való reagáltatását előnyösen iners oldószerben, például benzolban, toluolban vagy dioxánban 80 és 120 C° között, célszerűen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén végezzük. 30 A kiindulási anyag klórhangyasavészterrel történő reagáltatását vagy oldószer nélkül, vagy iners oldószerben, például benzolban, 70 és 120 C° között, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén végezzük. 35 Ekkor olyan vegyületek keletkeznek, amelyek ciano-, illetve karbalkoxi-csoportot tartalmaznak. Ezeket a csoportokat azután hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan lehasítjuk. A szekunder aminná való hidrogenolízist az 40 előbb említett körülmények között végezzük. A hidrolízist például a reakciótermékek vizes ásványi savval, különösen sósavval való melegítésével, előnyösen a forrási hőmérsékleten hajtjuk végre. Egy R alkanoil- vagy alkoxikarbonil-csoport 45 utólagos leszakítását szintén hidrolitikusan végezzük, az említett reakciókörülmények között. A II általános képletű alkoholoknak az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt hidrogénhalogenidészterei vagy már ismertek vagy 50 ismert módon, például V általános képletű ketonok - ebben a képletben n a fenti jelentésű — egy halogénnel végy egy halogénezőszerrel, például N-brómszukcinimiddel vagy szulfurükloriddal való reagáltatásával állíthatók elő. A 11 55 általános képletű alkoholok hidrogénhalogenid-ész' tereit a III általános képletű tiokarbamidszármazékkal való következő reakcióhoz nem kell feltétlenül szétválasztani. Más észterek, például II általános képletű 60 alkoholok toluolszulfonsavészterei úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő hidrogénhalogenidésztert megfelelő másik sav sójával, különösen a nátriumsójával reagáltatjuk. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként 65 szükséges III általános képletű tiokarbamidszár-2