164127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált ftálimidinek előállítására

5 164127 6 mázott hőmérséklet és az oldószer nem kritikus. Kitermelés az elméletinek 65-70%-a. Az f) eljárásváltozatban oldószerként célszerűen dietilétert, tetrahidrofuránt, hexánt vagy heptánt használunk. A reakciót előnyösen iners gázatmoszférában, például nitrogén-, hélium- vagy argonatmoszférában végezzük. A megfelelő reakcióhőmérséklet —5 C° és a reakciókeverék forrási hőmérséklete között, előnyösen 50 C° és a reakciókeverék forrási hőmérséklete között van. A reakcióidő rendszerint 1—8 óra, előnyös reakciókörülmények között mintegy 6 óra. A használt oldószer és a hőmérséklet azonban nem kritikus. Az ezután következő hidrolízist ismert módon, előnyösen vizes ammóniumklorid oldat segítségével végezzük. Kitermelés az elméletinek 50%-a. A Un általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk —ebben a képletben Rí— R4

az általános képletű vegyületekre megadott jelentésűek, és Q' azonos jelentésű, mint az I általános képletű vegyületek képletében Q, azzal az eltéréssel, hogy ha R1-R4 hidrogénatomot jelent (a II általános képletű vegyületek speciális esetében), akkor nem jelent terc-butilcsoportot —, hogy megfelelő la' általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5' metil- vagy fenilcsoportot jelent, erős bázissal, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal, egy- vagy kétértékű alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban, butanolban, izobutanolban vagy etilénglikolban, reagáltatunk. A reakciót célszerűen 50 C° és a reakciókeverék forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen a forrási hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő 12—72 óra, előnyös körülmények között 18-40 óra. A reakció befejeztével a reakciókeverékhez tömény ásványi savat, például kénsavat vagy sósavat adunk. A Un általános képletű vegyületektől eltérő II általános képletű vegyületek ismertek. A III általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy V általános képletű vegyületeket — ebben az képletben Rj —R4 az I általános képletű vegyületekre megadott jelentésűek, és R5' a fenti jelentésű - iners szerves oldószerben, például dietiléterben, tetrahidrofuránba, hexánban vagy heptánban, oxigén kizárásával, előnyösen iners gázatmoszférában, például nitrogén, hélium- vagy argonatmoszférában egy 1—4 szénatomos lítiumaikánnal reagáltatunk. A megfelelő reakcióhőmérséklet -70 és +20 C° között van. A Un és III általános képletű vegyületek ismert módon, például kristályosítással elválaszthatók és tisztíthatók. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem ismertetjük, vagy ismertek, vagy ismert kiindulási vegyületekből ismert módon állíthatók elő. A találmány szerinti új vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel álló 1-oxoizoindolokat közölnek Armarego és Scharma (J. Chem. Soc. 1970, 1600-1606), ftálimidinek Grignard-reakcióit ismertetik K. Heidenbluth és munkatársai [J. prakt. Chem. 30, 204-217 (1965)] és klórtartalmú izoindoleninek ftálimidekből való előállítását közli a 704 595 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek rendkívül kedvező farmakodinamikus hatásúak, ami különösen enyhe nyugtató és altató hatásban nyilvánul meg. Ezért az I általános 5 képletű vegyületeket enyhe nyugtató- és altatószerként használhatjuk. A nyugtató-altató hatás egérnél 25-200 mg/testsúly-kg hatóanyag beadásánál mutatkozik egy eredetileg Irwin (Gordon Conference, Med. Che-10 mistry 1959) és Chen (Symposion on Sedative and Hypnotic Drugs, William and Wilkins, 1959) által leírt próbában. E próba szerint a depresszió és a stimulálás 30 különböző okát állapítottuk meg, és az eredményeket más állatcsoportokkal kapott 15 átlagértékekkel hasonlítottuk össze. A vegyületek nyugtató-görcsoldó tulajdonságának megállapítására az Orloff és munkatársai [Proc. Soc. Exp. Biol. 70, 254 (1949)] által leírt próbát alkalmazzuk, amelyben egérnél kémiai anyagok (pentametiléntet-20 rázol és sztrichnin) által kiváltott görcsök befolyásolását vizsgáljuk. A vegyületek hipnotikus tulajdonságainak megállapítására mérjük a hexobarbitál-narkózisnak a vegyületek okozta újrabeállásához szükséges időt [Tedescbj és munkatársai J. 25 Pharmacol. Exp. Therap. 125, 28-34 (1969)]. Ebben a próbában hexobarbitált adunk be egereknek, mire azok elvesztik az irányérzéküket. Amikor az egerek visszanyerték az irányérzéküket, beadjuk a hatóanyagot, és mérjük azt az időt, 30 amely szükséges ahhoz, hogy az állatok az irányérzéküket ismét elveszítsék. Az I általános képletű vegyületek naponként beadható mennyisége 60 és 3000 mg között van, 35 ezt a mennyiséget célszerűen napi 15 és 1500 mg közötti azonos adagokban 2-4 alkalommal vagy késleltetett formában adjuk be. Az I általános képletű vegyületek közül a 40 3-terc-butü-3-mdroxi-2-metüftálimídin: 3-terc-butil-3-hidroxi-5-metoxi-2--metilftálimidin: 3-terc-butil-5-klór-3-hidroxi-2-^ metilftálimidin: 45 3-terc-butü-2,5-dimetil-3-hidroxiftálimidin és 3-terc-butil-2-etil-5-metil-3-hidroxiftálimidin különösen hatásosak. 50 A fent említett célokra az la általános képletű vegyületek alkálifémsóik formájában is beadhatók. Az ilyen sókhoz úgy juthatunk, hogy la általános képletű vegyületeket alkálifémhidroxidokkal, 55 például nátrium-, kálium- vagy lítiumhidroxiddal reagáltatunk. Azok az Ib általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z' amino- vagy dialküammoetilaminocsoportot jelent, savaddiciós sóik formájában adhatók be. Ezekhez a savaddiciós 60 sókhoz úgy juthatunk, hogy a szabad bázisokat megfelelő savval, például ásványi savval, mint amilyen a sósav, vagy szerves savval, mint amilyen a borostyánkősav, reagáltatjuk. A találmány keretébe tartozik továbbá I 65 általános képletű vegyületeket vagy la általános 3