164117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (delta)-eburnamonin előállítására
3 164117 4 zium-halogeniddel kezelve (±)eburnamonint állíthatunk elő. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti eljárásban erős savval előállított 1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]-kinolizinium-sók, pontosabban a 2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[ 2,3-a]kinolizin-perklorát közbenső termék az irodalomban leírt ismert vegyület [Wenkert és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 84 4914 (1962), Morison és munkatársai, J. Org. Chem. 29 2772. (1964) és Dolby és munkatársai, J. Org. Chem. 32 1391 (1967)]. A szóbanforgó vegyületek előállítására szolgáló, irodalomban ismertetett eljárások azonban különböznek a találmány szerinti eljárástól: több lépésből állnak és a termékeket rosszabb hozammal állítják elő. A rosszabb hozam hátrányosan befolyásolja a szintézist. Az l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin erős savval képzett sójának előállítására szogáló eljárás lényege az, hogy valamely (I) általános képletű alkil-5-halogeno-valerátot — amely képletben X klór- vagy brómatomot jelent, R! 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — alkohol oldószer és bázis jelenlétében triptaminnal reagáltatunk, a kapott (II) képletű N-[ß-(3'-indolil)etil]-2-oxo-piperidint szerves bázis jelenlétében dehidratálószerrel, majd X'H általános képletű erős savval kezeljük, amely képletben X' C104 — , Cl~ vagy Br— aniont jelent. A (±)eburnamonin előállítására szolgáló eljárás lényege az, hogy a (IV) általános képletű 2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint hidrokinon jelenlétében dibenzoilperoxiddal reagáltatjuk, a kapott terméket pedig szervetlen bázissal kezeljük, s így az (V) képletű 1-benzoiloxi-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint állítjuk elő. Ezt a vegyületet bázis jelenlétében (VI) általános képletű foszfonecetsavészterrel reagáltatjuk, amely képletben R2 és R 3 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, majd a kapott (VII) általános képletű alkil-l,2,3,4,6,7,12,12b-E-oktahidro-indolo [2,3-a]kinolizilidén-acetátot - ahol R3 jelentése a fenti — rézklorid jelenlétében etil-magnéziumhalogeniddel kezeljük. A találmány szerinti eljárás jelenleg legcélszerűbbnek tartott foganatosítási módja szerint a triptamin és az alkil-5-halogenovalerát közötti kondenzációs reakcióban etil-brómvalerátot alkalmazunk, s a reakciót káliumkarbonát jelenlétében butanol oldószerben valósítjuk meg. Bázisként adott esetben más alkálikarbonátokat is alkalmazhatunk, így például nátriumkarbonátot: bázisként használhatók továbbá alkoholátok, így nátrium-tbutilát, alkálihidroxidok, így nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid, továbbá tercier aminők, így trietilamin. A (II) képletű N-[(3-(3'-indolü)-etü]-2-oxo-piperidin átalakítására alkalmazott dehidratálószer előnyösen foszforoxiklorid: dehidratálószerként azonban használhatunk alumíniumkloridot, foszforpentakloridot, foszforsavanhidridet vagy tionilkloridot is. A reakcióban szerves bázisként előnyösen tercier amint alkalmazunk, így trimetilamint, trietilamint, N-metil-piperidint, piridint, N-metil-pirrolidint, kinolint vagy N,N-dimetil-anilint. 5 A (III) általános képletű 1 ^^.ó^-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizinium-só kezelésére szervetlen bázisként célszerűen folyékony ammciiát alkalmazunk. A kezelést azonban adott esetben alkálihidroxiddal, így káliumhidroxiddal vagy nát-10 riumhidroxiddal is megvalósíthatjuk. Az (V) képletű l-benzoiloxi-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin és a (VI) általános képletű foszfonecetsavészter közötti reakció megvalósítása során bázisként előnyösen nátriumhidridet 15 alkalmazunk. A fenti két terméket alkálialkoholát, így nátriummetilát, nátrium-terc-butilát, nátriumterc-amilát vagy alkáliamid, így nátriumamid jelenlétében is reagáltathatjuk egymással. A szóbanforgó Wittig-Horner reakcióban adott esetben a 20 hasonló típusú reakciókban alkalmazott reagenseket mind használhatjuk a (VI) általános képletű foszfonecetsavészter helyett. Ilyen reagensekre példaként a karbalkoxi-metilén- trifenilfoszforánokat említjük meg. 25 A (±)-eburnamonin (VII) általános képletű alkil-l,2,3,4,6,7,12,12b-E-oktahidro- indolo[2,3-a]kinolizilidén-acetátból történő előállításával - a találmány szerinti eljárás utolsó lépésével — kapcsolatban megemlítjük, hogy az etil-anion és a 30 konjugált rendszer közötti 1,4-addició termékét célszerűen nem különítjük el, hanem — felhasználva a reakciókörülményeket — csak a gyűrűzárási reakció termékének elkülönítésére törekszünk. Megjegyezzük továbbá, hogy a reakcióban 35 kizárólag olyan termék képződik, amelyben a „D" és „E" gyűrűk csatlakozásánál elhelyezkedő csoport cisz-helyzetű. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást -az oltalmi kör korlátozása nélkül — példával 40 illusztráljuk. Példa: 45 A. lépés: N-[|3-(3'-indolil)-etil]-2-oxo-piperidin 16 g triptamin bázist és 21 g etil-5-brómvalerátot beadagolunk 500 ml n-butanolba, az elegyhez hozzáadunk 15,5 g káliumkarbonátot, majd az 50 elegyet nitrogén atmoszférában, keverés közben 9 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. (Az etil-5-bróm-valerátot a Beilstein 2. kötet 2. kiegészítés 269. oldalon ismertetett eljárás szerint állítottuk elő). A fenti idő eltelte után az elegyet 55 — keverés közben - éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd szűrjük, a szűrletet vákuumbepárlással szárazra pároljuk, a párlási maradékot benzolban oldjuk, a benzolos oldatot 10%-os vizes ecetsavval, majd vízzel mossuk, 60 megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot benzolban történő digerálással tisztítva, majd megszárítva 14,3 g N-[|3-(3'-indolil> etil]-2-oxo-piperidint kapunk, op.: 156-158 C°. Elemzés a Cls Hi 8 N 2 0 képlet alapján 65 (M = 242,322): 2
