164057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(kis szénatomszámú)- alkanoil-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

25 164057 26 117-119,5 C°-on olvadó prizmák alakjában 1,5 g (50%) 7-acetil-l ,3-dihidro- 5-(2-fiuor-fenil)-1 -metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 7-acetil-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepinből 7-acetil-2,3-dihidr0-1 -metil- 5-fenil-1H-1,4-benzodiazepint, op.: 109—113 C° (metilénklorid-petroléter elegyből való átkristályosítás után): 7-acetil-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-onból 7-acetil-l ,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2H-1,4--benzodiazepin-2-ont op.: 120-125 C°, (metilénklorid-éter elegyből való átkristályosítás után majdnem fehér prizmák): 7-propionil-2,3-dihidro- 5-fenil-1H-l,4--benzodiazepinből 7-propionil-2,3-dihidro-5-fenil-l-metil-lH-1,4-benzodiazepint állítunk elő. 18. példa: 11,2 g (50,0 millimól) 2-amino-5-formil-benzofenon és 15,1 g (25 millimól) brómacetilbromid elegyét 500 ml benzolban mintegy 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, míg a képződő hidrogénbromid nagy része eltávozik. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, majd jéghideg 3 n nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk. A benzolos réteget elválasztjuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A benzolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 8,7 g 2-brómacetamido-5-formil-benzofenont kapunk. Op.: 143—145 C°. Kitermelés: 50%. 3,5 g (10,0 millimól) kapott 2-brómacetamido-5-formil-benzofenont és 1,30 g nátriumazidot 100 ml metanolban 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Lehűlés után a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilénkloriddal és vízzel kirázzuk. A metilénkloridos fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml dietiléterben oldjuk, majd 30 g alumíniumoxidon (Woelm aktivitás I) átszűrjük. Etilacetátos eluálás után 2-azido-acetamido-5-formil-benzofenont kapunk. 1,7 g (5,50 millimól) 2-azido-acetamido-5-formil-benzofenonnak 50 ml etanollal képezett oldatát 200 mg palládiumszén katalizátor jelenlétében 2 órán át 1 atm. nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort Celiten leszűrjük. A szűrletet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehíüés után az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilénkloriddal és vízzel kirázzuk. A metilénkloridos réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Sárga olaj alakjában 7-formil-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 200 mg fenti olajat 4 X 20 X 20 cm nagyságú szilikagél-lemezeken végrehajtott vékonyrétegkroma-5 tografálással tisztítunk. Az előhívást etilacetáttal hajtjuk végre. 1:10 arányú metanol-etilacetát eleggyel történő eluálás után enyhén sárga amorf szilárd anyag alakjában 150 mg 7-formil-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 19. példa: 14,10 g 5-acetil-2-amino-2'-fluor-benzofenonnak 15 220 ml benzollal képezett oldatához 22,10 g brómacetilbromidot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűlés után előbb jéghideg 3 n nátriumhidroxid-oldattal és utána vízzel mossuk. 20 Vízmentes nátriumszulfát felett történő szárítás után a benzolt ledesztilláljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 15,2 g (73%) 4'-acetil-2-bróm-2'-(2-flüor-benzoil)-acetanilidet kapunk 137—140 C°-on olvadó kristályok alakjában. 25 Acetonitriles átkristályosítás után 138-140 C°-on olvadó sárga prizmákat kapunk. Szárazjeges-acetonos fürdőben lehűtött 200 ml folyékony ammóniához 4,57 g 4'-acetil-2-bróm-2'-(2-fluor-benzoil)-acetanilid és 30 ml tet-30 rahidrofurán oldatát adjuk. A reakcióelegyet keverés közben 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a fölös mennyiségű ammóniát egy éjjelen át lassan elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml etanolban 35 felvesszük és 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolos oldatot szárazra pároljuk és a maradékot metilénkloriddal és telített konyhasó-oldattal kirázzuk. A metilénkloridos réteget elválasztjuk, vízmentes nátriumszul-40 fát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. Gyengénsárga prizmák alakjában 2,97 g (82,5%) 7-acetil-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Op.: 213-216 C°. 20. példa: Alábbi összetételű tablettákat készítünk: 50 Komponens mg/tal 7-acetil-l ,3-dihidro-l-metil-5--fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 25,0 Tejcukor 98,0 Kukoricakeményítő 61,0 Kukoricakeményítő 10%-os paszta alakjában 5,0 Talkum 4,5 Magnéziurnsztearát 1,5 Kukoricakeményítő 5,0 Tablettasúly: 200,0 A 7-acetil-l ,3-dihidro- l-metil-5-fenil-2H-1,4-ben-65 zodiazepin-2-ont a tejcukorral és a kukoricake-13