164050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a D-gyűrűben hidroxil- és keto-csoportot tartalmazó 13béta-rövidszénláncú alkil 3-metoxi-8,14-szeko-gona-1,3,5/10/9/11/-tetraének előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL LEI RAS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 164050 Bejelentés napja: 1971. XII. 30. Közzététel napja: 1973. VI. 28. Megjelent: 1975. IV. 30. (GO-1181) Nemzetközi osztályozás: C 07 c 167/00, 171/07 Feltalálók: Tömörkény Endre vegyész 30%, dr. Szentirmai Attila biológus 18%, Makk Nándor vegyész 17%, Varga Béláné gyógyszerész 12% Albrecht Károly gyógyszerész 5%, dr. Ambrus Gábor vegyészmérnök, 5%, dr. Tóth Gábor vegyész 5%, Szarka Ernő vegyészmérnök 4%, dr. Kovács Kálmánné gyógyszerész 2%, dr. Szabó Antal vegyészmérnök 2%, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás a D-gyűrűben hidroxil- és keto-csoportot tartalmazó 13/3-rövidszénláncú alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10), 9(11)-tetraének előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás az A általános képletű vegyületek új előállításmódjára, ahol Y rövidszénláncú 0-alkil csoportot, Xj és X2

pedig a-vagy /3-konfigurációjú hidroxil-csoportot, vagy keto-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy a X, 5 és a X2 egyidejűleg csak eltérő csoport lehet. Ezek a vegyületek a hormonhatású 19-nor-szteroidok totálszintézisében hasznos intermedierek. A 19-nor-szteroidok Torgov-Smith féle totálszintézisében a 13(3-alkil-3-metoxi -8,14-szeko-gona- 10 l,3,5(10),9(ll)-tetraén-14,17-dionok (Ia,b) intermedierek (1. ábra). Gyűrűzárásuk és továbbalakításuk racém 19-nor-szteroidokhoz vezet [Smith és munkatársai, J. Chem. Soc. 4472 (1964)]. A 1 493 171 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat, 15 a 3 549 499 sz. USA-beli szabadalmi leírás és a 6 807 243 sz. holland nyilvánosságrahozatali irat szerint azonban az la, illetve Ib diketo-vegyület mikrobiológiai úton optikailag aktív hidroxiketonná redukálható, mely analóg szintézisúton természetes 20 vagy ent-19-nor-szteroiddá alakítható. A mikrobiológiai lépés közbeiktatásával az alacsony kitermelést eredményező kémiai rezolválás elkerülhetővé vált. A diketo-vegyületekből elméleti úton esetenként 25 négy hidroxi-keton vezethető le (IIa,b-Va,b), melyek közül kettő-kettő enantiomer, az enantiomer párok egymással diasztereomer viszonyban vannak. A hidroxilt hordó szénatom abszolút konfigurációja IIa,b és IVa esetén közvetlen 30 igazolást nyert [Rufer és munkatársai, Liebig's Ann. Chem., 701, 206 (1967): ibid. 702, 141 (1967)]. Kémiai továbbalakításuk a. VI-IX szteroid típusokhoz vezet, azaz II és V természetes 19-nor-szteroidokká, III és IV pedig ent-19-norszteroidokká alakítható. A diketo- és hidroxi-keto-szeko-szteroidokat (Ia,b-Va,b) az 1. ábra mutatja be olyanmódon, hogy az A,B-gyűrűket és a váz C,, -C, 2 szénatomjait Z, a 130-alkil-csoportot Y jelöli. Az S, illetve R jelölés a hidroxilt hordó szénatom abszolút konfigurációjára vonatkozik. A kémiai továbbalakítással előállítható 13/3-alkil-gona-1,3,5(10) -trién típusú szteroidokat (VI-IX) a kiralitás centrumait tartalmazó C,D-gyűrűkkel ábrázoljuk. A 2. ábrán azonos jelölésmóddal mutatjuk be a hidroxi-ketonokból elméleti úton levezethető 14,17-dihidroxi-származékokat. A 3. ábrán a 14,17-dihidroxi-származékok mikrobiológiai oxidációjának kiindulási- és végtermékeit tüntetjük fel szintén azonos módon. A hidroxi-ketonok közül az irodalom a IIa, IIb, IVa, Va és Vb előállítását mikrobiológiai redukcióval említi, ezenkívül II 13/3-n-propil analógja is ismeretes. A IVa-t 87%-os kitermeléssel állítják elő (1 493 171 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat), a Ha-t és Ilb-t pedig csak 71, illetve 53%-os kitermeléssel kapják [Rufer: Liebig's Ann. Chem. 702 141 (1967)]. Egyéb kvantitatív adatok nem ismeretesek. Rufer és munkatársai fentebb idézett 164050