164041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8,9-DI dehidro-10alfa- alkoxi ergolén származékok előállítására
3 164041 4 képletű vegyületeket nemesfém jelenlétében hidrogénnel redukáljuk, akkor a megfelelő 8a (vagyj3)szubsztituált-1 Oa-alkoxi-ergolin-származékokhoz jutunk, amelyeket kiindulási vegyületként használhatunk gyógyászati hatású anyagok előállításához. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa: 6-Metil-8-karbometoxi-l Oa-metoxi-8,9--didehidro-ergolén 10 g lizergsavas metilészter 150 ml vízmentes metanollal készített oldatához hozzáadjuk 11,25 g higanyacetát 250 ml vízmentes metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át rázzuk, azután jeges fürdővel lehűtjük és pH-ját nátriumhidroxiddal 9,5-re állítjuk be. Ezután 1,33 g nátriumbórhidrid 10 ml vízzel készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez, majd az egészet zúzott jégre öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot telített nátriumkloridoldattal mossuk, azután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. A terméket dietiléterből kristályosítjuk, amikoris 7,4 g 6-metil-8-karbometoxi-l 0 a-metoxi-8,9-didehidro-ergolént kapunk, amely 189-190 C°-on olvad. Hozam: 75%. X^ = 297 nm (CH3 OH): [a]2 D ° = 270° (c = 0,3 kloroform). 2. példa: 6-Metfl-8-karbometoxi-10a-etoxi-8,9--didehidro-ergolén Az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként etilalkoholt használunk. 6-metil-8-karbometoxi-l 0a-etoxi-8,9-didehidro-ergolént kapunk, amely 220-222 C°-on olvad. Hozam: 70%. [a&° = -262 C° (c = 0,3 kloroform): Xmax = 297 nm (CH3 OH). 3. példa: 6-Metil-8-karboxamido-l 0a-metoxi-8,9--didehidro-ergolén Izolizergsavamid 300 ml vízmentes metanollal és 5 ml jégecettel készített oldatához hozzácsepegtetjük 10,8 g higanyacetát 120 ml vízmentes metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 24 órán át rázzuk. A reakcióelegyet ezután az 1. példa szerinti módon redukáljuk 1,27 g nátriumbórhidrid 10 ml vízzel készített oldatával. A reakcióelegyet zúzott jégre öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot telített nátriumkloridoldattal mossuk, azután szárazra bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 4:1 arányú kloroform-metanol keveréket használunk. A terméket acetonból kristályosítjuk. 2,1 g 6-metü-8-karboxamido-10a-metoxi-8,9-didehidro-ergolént kapunk, amely 143—145 C°-on olvad. 5 Hozam: 70%. [aß0 = -230° (c = 1 kloroform): Xmax = 297 nm (CH3OH). 4. példa: 1,6-Dimetil-8-karboxamido-l 0a-metoxi-8,9--didehidro-ergolén Megismételjük a 3. példa szerinti eljárást azzal a különbséggel, hogy kiindulási vegyületként 1-metilizolizergsavamidot használunk. l,6-dimetil-8-karboxanüdo-10a-metoxi -8,9-didehidro-ergolént kapunk, amely metanolból való kristályosítás után 145-147 C° olvad. Hozam: 72%. [a]^°=218° (c = 0,3 kloroform): Xm =303nm (CH3 OH). 5. példa: 30 (+ )-6-Metil-8-(2'-butanokarboxamido)-10a-metoxi-8,9-didehidro-ergolén Az 1. példa szerinti módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási vegyületként lizerg-35 sav-{+>2-butanolamidoí használunk. 138-140° olvadáspontú címszerinti vegyületet kapunk. Hozam: 68%. [«]"= 192° (c = l metanol). 6. példa: 45 8,9-Didehidro-10a-metoxi-9,10-dihidro-ergokriptin 5 g ergokriptint feloldunk 110 ml metanolban, az oldathoz 2 ml ecetsavat adunk, azután szobahő-50 mérsékleten, keverés közben, lassú ütemben 5 g higanyacetát 70 ml metanollal készített oldatát adjuk az előbbi oldathoz. A reakció végbemenetele után a reakcióelegyet nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és 1,5 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. 30 55 perc múlva a keveréket vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a marádékot kloroformos oldatban szilikagélen kromatogra-60 faljuk. Az egyes frakciókat 80:20 majd 40:60 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. 3,2 g címszerinti terméket kapunk, amely acetonból való kristályosítás után 183-185 C°-on olvad bomlás közben. Hozam: 64%. 65 [alD°= -123° (c = 1 kloroform). 2
