164037. lajstromszámú szabadalom • Jó vízoldhatóságú nem-ionos röntgenkontrasztanyagok és eljárás ilyen árnyékot adó komponensek előállítására röntgenkontrasztanyagokhoz
3 164037 4 kimutatnak. Az utóbbi kontrasztanyagok azonban mindig irritálják az ideggyököket, A radiculographia és myelographia szempontjából legjobban bevált, reszorbeálható jó vízoldhatóságú kontrasztanyagok a találmány szerinti árnyékadó komponensekkel szerkezetileg összehasonlítható METHIODAL-nátrium (jódmetánszulfonsav-nátriumsó) és a IOCARMIC ACID [5,5'-(adip oil- dii min o) -bisz-(2,4^6-trijód-N-metil-izoftálamidsav)], amelyeket rendszerint N-metilglutaminsóként alkalmaznak. Egyéb jó vízoldhatóságú kontrasztanyagok, amelyek pl. az angiographiánál, a kiválasztási urographiában és különböző testüreg-rendszerek kimutatásánál használhatók nem kerülnek felhasználásra a szervezetben levő folyadék üregek kimutatásánál (v.o. Schober, előbbi cikke, p.2). A METfflODAL és a IOCARMIC ACID felhasználhatósága szigorúan a lumbalis területre korlátozódik, mivel ezeknek a központi idegrendszer által való kompatibilitásuk többek között feltehetően só-jellegük (ionos-szerkezet) és magas ozmózis nyomásuk miatt rendkívül korlátozott. A folyadékterek kimutatására használt kontrasztanyagoknál az általános kompatibilitás kisebb jelentőségű, mint a központi idegrendszer által való elviselhetőségük, vagyis a lehetőség szerint magas intracerebralis és intracisternalis elviselhetőség (v.o. Schober, előbbi cikke p. 16). A találmány szerinti árnyékadó komponensek előnyei a folyadékterek kimutatására legjobban bevált jól reszorbeálható kontrasztanyagokhoz mint a METHIODAL-hoz és a IOCARMIC ACID-hoz képest a következőkben foglalhatók össze: Az árnyékadó komponensek nem só jellegűek, ennek ellenére vízben könnyen oldhatók. Vizes oldatuk ionmentes. Először sikerült kellően koncentrált vizes, ionmentes kontrasztanyag injekciós oldatok előállítása, amelyek feltöltött részeket nem tartalmaznak, tehát elektromos vezetőképességük nincs, ezáltal lényegesen csökkent hatást fejtenek ki az ideg vezető rendszerre, az ideggyököket sokkal kevésbé irritálják. Ezenkívül ozmózis nyomásuk 100%-kal vagy még ennél nagyobb mértékkel csökkent az ismert anyagokhoz képest. Az árnyékadó komponensek kompatibilitása jónak mondható. Különösen kiemelkedő az, hogy jól összeférnek a központi idegrendszerrel. A jódmetánszulfonsav-/3,, y-dihidroxipropil- és -a,y-dihidroxi-izopropilamid intracerebralis és intracisternalis toxicitása sokkal kisebb mint minden eddig ismert és vizsgált vegyületek toxicitása. Különösen figyelemreméltó a találmány szerinti árnyékadó komponensek magas intracisternalis kompatibilitása, amely az e téren ismert legjobb összehasonlító vegyületeket csaknem háromszorosan felülmúlja. Ez a szokatlanul jó helyi kompatibilitás előfeltétele a röntgenkontrasztanyag kiterjesztésének a lumbalis területen kívül a szubarachnoidalisterek felső cervicalis szakaszaira, sőt az intrathecalis-üregekre (intracranialis folyadéküregek). A 2 031 724 számú NSZK nyilvánosságra hozatali leírás (1971. január 7.) (főként 42-44. oldalak) szerint már javasolták a N-(jódmetánszulfonil)-dietanolamin vagy a N-(jódmetánszulfonil)-N-metilglukamin hasonló célokra való felhasználását. Ennek a javaslatnak azonban gyakorlati jelentősége nincsen. Mindkét eddig ismert jódmetánszulfon-5 amid-származéknak ugyanis a helyettesítétlen jódmetánszulfonamiddal együtt (J-CH2 S0 2 NH 2 ) [Binz, A. és mtsai., Biochemische Zeitschrift 252. 16-21. (1932)] az a közös hátránya, hogy vízben gyengén oldódnak, így vizes röntgenkontrasztanyag 10 oldatok alakjában való felhasználásukat ez kizárja. A csupán 6% vízoldhatósággal rendelkező N-(jódmetánszulfonil)-dietanolamin és a legfeljebb 10% oldhatóságú N-(jódmetánszulfonil)-N-metilglukamint nem sikerült kontrasztképzéshez 15 szükséges térfogategységenként megkívánt minimális jódkoncentrációban előállítani. így pl. a még legnagyobb tolerált, telítési koncentrációnak megfelelő (1 ml/kg) térfogat alkalmazása, és még a legalkalmasabb kísérleti állat (nyúl) esetében sem 20 sikerült a spinalis liquor teret a röntgenképen láthatóvá tenni. Az anyagok emiatt kontrasztanyagként nem alkalmazhatók. Ugyanez az eset érvényes a még sokkal kevésbé oldható jódmetánszulfonamidra is. 25 A használható röntgenkontrasztanyagok oldatainak a kontrasztanyagból legalább 20%-ot kell tartalmazni. Ennél hígabb oldatokban kontrasztképződés nem áll fenn, egyrészt azért sem, mert a folyadékterekben a testfolyadékokkal való elkevere-30 dés miatt a röntgenkontrasztanyag még felhígul. A technika állása szerint olyan jódmetánszulfonamidok még nem váltak ismeretessé, amelyek a szükséges, legalább 20%-os vízoldhatósággal rendel-35 keznének. A találmány szerint alkalmazott új vegyületek vízoldhatósága kb. 45%-tól 60% fölötti értékig terjed, így a gyakorlati követelményeket nyilvánvalóan kielégíti. 40 A vegyületek fokozott vízoldhatósága az eddig ismert és felsorolt jódmetánszulfonamidok igen korlátozott oldhatóságához képest feltűnő és teljesen meglepő jelenségként értékelhető. 45 A következő táblázatban a javasolt felhasználási cél szempontjából megfelelő tulajdonsággal rendelkező A, B, C, D és E találmány szerinti vegyületeket, a szerkezetileg legközelebb álló F, G, H és I vegyületekkel, amelyek közül az I vegyület 50 a megfelelő standard készítménynek tekinthető [v.o. „Neue Arzneimittel und Spezialitaten" 16:8 p. 121 (1969)], valamint a gyakorlatban alkalmazott szerkezetileg azonban nem összehasonlítható K kontrasztanyaggal összehasonlítjuk. A betűjelölések jelentése a következő: A: jódmetánszulfonsav-j3-hidroxietil-amid 60 (1. és 2. példa) B: jódmetánszulfonsav-a,7-dihidroxi-izopropil-amid (8. 9. és 10. példa) C: jódmetánszulfonsav-/3,7-dihidroxi-propil-amid 65 (4. 5. és 6. példa) 2
