164024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-4H-s-triazolo [1,5-] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására
11 164024 12 3. példa: 18,2 g (0,050 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-karbonsavazidot [1. példa b)—e) eljárás szerint] 300 ml tiszta dioxánban oldunk, 150 ml víz és 1 ml 0,1 n kénsav hozzáadása után az oldatot 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután 40C°-on vákuumban bepároljuk, a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk és a kloroformos oldatot háromszor 100 ml 0,1 n nátriumhidroxidoldattal mossuk. Az oldószeres fázist nátriumszulfáton szárítjuk, majd 340 g bázikus alumíniumoxiddal töltött oszlopon átfolyatjuk és kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük, bepároljuk" és izopropanolból átkristályosítjuk. 100-120 C°-on szárítva 2-amino-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [l,4]benzodiazepint kapunk: olvadáspont: 213-215 Cc. Kitermelés: 56%. 4. példa: 1,82 g (0,005 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karbonsavazidot 50 ml 80%-os ecetsavban oldunk és 15 percig visszafolyatás közben melegítünk. A reakció befejezése után az ecetsavat vákuumban bepároljuk és a maradékot háromszor,egyenként 15 ml 75%-os metanollal mossuk. Izopropanolból átkristályosítva 2-amino-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepint kapunk: olvadáspont: 213-215 C°. Kitermelés: 66%. 5. példa: a) A 4. példa szerinti eljárással analóg módon, a megadott, mindenkor 0,005 mól mennyiségnek megfelelő alábbi 2-karbonsavazidból a megfelelő 2-amino-vegyület állítható elő: 1,99 g 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ l,4]benzodiazepin-2-karbonsavazidból a 2-amino-6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [ 1,5-a] [l,4]benzodiazepin: olvadáspont: 183—188 C° (izopropanolból): Kitermelés: 60%. 1,91 g 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]-benzodiazepin-2-karbonsavazidból a 2-amino-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin: olvadáspont: 215—217 C° (izopropanolból): Kitermelés: 44%. A kiindulási anyagként alkalmazott karbonsavazid-származékokat a következő módon állítjuk elő: b) az 1. példa b) eljárásával analóg módon állítható elő: 66,5 g (0,25 mól) 2-amino-2',5-diklórbenzofenonból az l-[2-(o-klórbenzoil)-4- klórfenil]-5-(klórmetil)-lH-l ,2,4-triazol-3-karbonsav, mely 170—175 C°-on bomlás közben olvad (az anyagot vizes ammóniás oldatból 2n sósavval csapjuk ki): Kitermelés: 67%. 62,5 g (0,25 mól) 2-amino-5-klór-2'-fluorbenzofenonból az l-[2-(o-fluorbenzoil)-4- klórfenil]-5-(klórmetu)-1 H-s-1,2,4-triazol-3-karbonsavat (megszilárdult hab): metanolból kristályok 1 mól metanollal, melyek 98-100° -on zsugorodnak és 146°-on bomlanak (C02-fejlődés) kitermelés: 78%. c) 4,10 g (0,01 mól) l-[2-(o-klórbenzoü)-4-klór-5 fenil]-5-(klórmetil)-lH-l,2,4-triazol -3-karbonsavat és 3,20 g (0,03 mól) hexametiléntetramint 200 ml etanolban oldunk és az oldatot 12 óra hosszat visszafolyatás mellett melegítjük. Az oldatot ezután 40 C°-on vákuumban bepároljuk, a maradékot 10 200 ml 0,05 n nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, majd 2 n sósav-oldattal kongóra megsavanyítjuk. A kicsapódott karbonsavat szűrjük, a sósav eltávolítására vízzel alaposan mossuk, majd metanollal mossuk és vákuumban 120-130 C°-on szárítjuk. A 15 kapott 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-karbonsav 205 C°-on bomlik. Kitermelés: 74%. Analóg módon állítható elő: 20 3 > 94 8 (°' 01 mó1 ) l-[2-(o-fluorbenzoil)-4-klórfenil]-5-(klórmetil)-lH-l,2,4- triazol-3-karbonsaból a 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [1 ^benzodiazepine- karbonsav: 179—182C°-on bomlik: Kitermelés: 65%. 25 d) Az 1. példa e) eljárásával analóg módon, a megadott, indenkor 0,006 mól mennyiségnek megfelelő karbonsavból az 1. példa e) eljárásában megadott 0,3-szoros mennyiségű tionilklorid, nátriumazid és oldószer alkalmazásával állítható elő: 30 2,24 g 6<o-klórfenil)-8-klór-4H-s- triazolo[ 1,5-a] {1,4]benzodiazepin-2-karbonsavból a 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s- triazolo[ 1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-karbonsavazid: 144-148 C°-on bomlás közben olvad (éterből): Kitermelés: 71%. 35 2,14 g 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [l,4]-benzodiazepin-2- karbonsavból a 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1 ^benzodiazepine- karbonsavazid: 205-210 C°-on bomlás közben olvad (éterből): Kitermelés: 55%. Szabadalmi igénypontok: 45 1. Eljárás az I általános képletű új 2-amino-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]-benzodiazepin-származékok előállítására, mely képletben RÍ egy halogénatom 35 atomszámig bezárló-50 la8 és R2 hidrogénatom vagy egy halogénatom 35 atomszámig bezárólag a) valamely II általános képletű vegyületet, mely 55 képletben X valamely karbonsav vagy egy szénsavfélészter acilcsoportja és Rí, R2 jelentése a fenti, 50 hidrolizálunk vagy b) valamely III általános képletű savazidot, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, 65 savas közegben melegítünk. 6
