164016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antranilsav-származékok és sóik előállítására
5 Eljárásunk egy másik előnyös foganatosítási tódja szerint (II) általános képletű N-acil-antranilivaicat, mely képletben X jelentése hidroxilgyök.Y ílentése acil-csoport előnyösén savas kondenzálózerek, mint pl. foszforhalogenidek vagy tionilklo- 5 id jelenlétében aminokkal reagáltatjuk. Eljárhatunk gy is, hogy a savas kondenzálőszerből és az minból előre elkészithjük a reakcióképes vegyüleeket [J. Am. Chem. Soc. 68. 539. (1947.)] és ezt eagáltatjuk az acilantranilsawal. A reakciót IQ égrehajthatjuk oldószerben vagy oldószer nélkül a eakciókomponensek elegyítésével vagy összeolvaszásával. Oldószerként előnyösen olyan természetű ildószert alkalmazunk, amely a reakciókomponenekkel nem lép reakcióba. Előnyösen alkalmazha- 15 unk aromás vagy alifás szénhidrogéneket, ketono:at, étereket, savamidokat, mint pl. benzolt, lenzint, nitrobenzolt, klórbenzolt, ciklohexanont, lioxánt, dimetilformamidot stb. A reakció hőfokát 1 komponensek reakciókészsége szabja meg. 20 ilőnyös, ha a reakciót 80 C° és 200 C° közti tőfok intervallumban hajtjuk végre. Eljárásunk egy további változata szerint (II) iltalános képletű antranilsav vagy N-acil-antranilsavzármazékokat, mely képletben X jelentése halo- 25 jénatom, alkoxí-, ariloxi- vagy azid-csoport, reagálatunk aminokkal. A vázolt reakciókból a termék kinyerése örténhet egyszerű szűréssel abban az esetben, ha a érmék a reakcióelegyből kikristályosodik. Ha a 39 ;ermék a reakcióelegyből nem kristályosodik ki, ikkor az oldószert előnyösen vákuumdesztillációval ragy vízgőzdesztillációval eltávolítjuk, és a desztillá;iós maradékban levő terméket tisztításnak vet ük ilá. 35 A kapott termékek tisztítására előnyösen alkalmazhatjuk a szokványos kristályosítást, de alkalmazhatunk más speciális elkülönítési és tisztítási módszereket is. így ha a termék savban oldható, akkor a nyers 40 terméket vagy a reakcióelegyet savas extrakciónak retjük alá, és a savas extraktumokból neutralizálással nyerjük ki a kívánt anyagot, 'melyet : még, imennyiben szükséges, tovább tisztíthatunk. Ha á ** termék savakban oldhatatlan, viszont savoldható 45 ínyagok szennyezik, akkor a savas extrakcióval a szennyezéseket távolíthatjuk el. Hasonló tisztítási hatást érhetünk el lúgos íxtrákcióval is, ha -a termék vagy a terméket szennyező anyagok lúgbari oldhatók. 50 A savas ér lúgos extrakcióval' történő tisztításokat célszerű alacsony hőfokon végrehajtani, nehogy a termékek a tisztítás folyamán elhidrölizáljának. A savas vagy lúgos extrakcióval tisztított anyagokat, amennyiben szükséges, kristályosítással 55 vagy más ismert módszerrel tisztíthatjuk tovább. A találmányunk szerinti anyagok előállításához a kiindulási anyagokat részben a Cl—1153 a. sz. szabadalmi bejelentésünk alapján, másrészt az A. 336, 239, a C. A. 63, 17 061 c és 52, 12 310 60 irodalmi helyekben ismertetett módszerek szerint állíthatjuk elő. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító, lázcsökkentő, valamint gyulladásgátló hatással rendelkeznek, és ezért 65 6 a gyógyászatban előnyösen alkalmazhatók oly módon, hogy a hatóanyagot a gyógyszergyártás ismert módszereivel, kívánt esetben inert, szilárd vagy folyékony, gyógyászati felhasználásra alkalmas hordozóanyagok alkalmazásával gyógyszerkészítménnyé készítik lei. Az általunk előállított anyagoknak igen alacsony a toxicitásuk: 1000 mg/kg p.o. dózisban még egyáltalán nem toxikusak. 50-100 mg/kg dózisban kedvező gyulladásgátló hatásuk van. Az anyagok gyulladásgátló hatását Nortlover, B. J. [J. Path, and Bact. 85, 405 (1963)] módszereivel vizsgáltuk. Orális adagolás esetén a napi dózis a körülményektől függően 0,1-5 g. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 19,2 g antranilsavat feloldunk 70 ml tetrahidrofuránban és hűtés közben 29,1 g trifluorecetsavanhidridet adagolunk hozzá. 10 órát állni hagyjuk szobahőfokon, majd szárazra pároljuk és 1 a bepárlási maradékot benzolban felpépeljük és szűrjük, a szűrőn először benzollal, majd híg sósavval, végül vízzel mossuk, majd szárítjuk. A száraz terméket toluolból átkristályosítva 182-183 C°-on olvadó N-(trifluoracetil)-antranilsavat kapunk. C9 H 6 F 3 N0 3 -ra számított: N: 6,03%, talált: N: 6,02%. 2. példa: ' 15,9 g 2^trifluormetil-3,l-benzoxazin-4-ont feloldunk 60 ml benzolban és hűtés közben 5,5 g i-butilamint adunk hozzá. 17 órai állás után a kívánt kristályokat szűrjük kevés benzollal mossuk és szárítjuk. A nyers terméket 1:1 benzol:benzin elegyből átkristályosítjuk. 111—113 C°-on olvadó N-(trifluoracetil)aníranilsav-i-butilamídot kapunk. C13H 15 F 3 N 2 0 2 -re számított: F: 19,5%, talált: F: 19,3%. 3. példa: 19,6 g 2-trifluormetil-3,l-benzoxazin-4-ont feloldunk 74 ml benzolban és 8,5. g anilint csepegtetünk hozzá. 2 napi állás után a kivált kristályokát szűrjük benzollal mossuk és megszárítjuk. Majd a száraz anyagot egy órán át 140 €°-on melegítjük és utána benzolból átkristáb/osítjuk. 155-157 C°-on olvadó N-(trifluoracetil)-antranilsavanilidet nyerünk. C.sHnFaNjOj-re számított: N: 9,09%, F:!l«,55%, talált: N: 9,01%, F: 18,74%. 3
