164012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 18-metilén-adrosztánok előállítására
7 164012 8 juk. A szerves fázist telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, végül vízlégszívattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott terméket metilénklorid-éter elegyéből átkristályosítva tiszta 18-metilén-19-nortesztoszteront kapunk, amely azonos az előző példában ismertetett termékkel. 7. példa: 170 g 18-metilén-19-nortesztoszteron 1 ml piridin és 1 ml ecetsavanhidrid elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük. 30 perces állás után éter-metilénklorid (4:1) elegyével kétszer extraháljuk, a kivonatokat 2n sósav-oldattal, vízzel, majd nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, végül vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott amorf nyersterméket tisztítás céljából toluolban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk. Toluol-etilacetát (9:1) elegyével végzett eluálással, majd az eluátumok bepárlásával tiszta, 90-93 C°-on oldvadó 18-metüén-19-nortesztoszteron-17-acetatot kapunk. IR-spektrum: sávok 1730, 1663, 1620, 1235, 1050 és 922 cm-1 -nél. 8. példa: 0,600 g 3,17-dioxo-A448(18a).i8.homo-androsztadién 3 ml abszolút dioxán és 1,2 ml etilortoformiát elegyével készített szuszpenzióját 0,488 g p-toluolszulfonsav, 5,4 ml dioxán és l,0ml abszolút etanol összekeverésével előállított oldat 0,12ml-ével elegyítjük. A reagenskeveréket 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 2,5 ml piridinnel elegyítjük. A sárga reagenskeveréket 60 ml jéghideg In nátriumhidroxid-oldatra öntjük, éterrel felvesszük, a kivonatot vízzel egyszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A visszamaradó, nyers 3-etoxi-17-oxo-A3»5 > 18 ( 18a )-18-homo-androsztatriént közvetlenül alkalmazhatjuk a további reakcióhoz. Gázalakú metilbromidot vezetünk be 0,65 g magnéziumforgács 10 ml abszolút éterrel készített szuszpenziójába, az így készített metil-magnéziumbromid-oldathoz 0,65 g 3-etoxi-17-oxo-A3,5,18(18a).i8-homo-androsztatrién 10 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk. A reagenskeveréket 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 5 C°-ra lehűtjük, 6,0 ml tömény sósav 14 ml vízben levő oldatával elegyítjük és 15 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reagenskeveréket kloroformmal hígítjuk, vízzel, jéghideg híg nátriumhidroxid-oldattal és végül vízzel semlegesre mossuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatokat szárítjuk és vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott habot (0,80 g) 50-szeres mennyiségű szilikagélen kromatografálva a 131-132 C° olvadáspontú 3-oxo-l 7a-metil-l 7j3-hidroxi-A4,l 8(18a).i 8-homo-androsztadiént kapjuk. 5 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 18-metilén-androsztánok előállítására — ahol 10 X hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, Rí egy szabad, észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportot és R2 hidrogénatomot vagy valamely telített vagy 15 telítetlen, 1—3 szénatomos alifás szénhidrogéncsoportot jelent és olyan vegyületek esetén, amelyekben X metilcsoportot képvisel, az 1,2-helyzetben további 20 kettőskötés fordulhat elő -, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületben - ahol X jelentése a tárgyi körben megadott - vagy azok 1-dehidro-származékaiban a 17-oxo-csoportot — adott esetben a 3-oxo-csoport átmeneti védelme 25 mellett, a fentiekben méghatározott R2 szubsztituens egyidejű bevitele mellett - hidroxilcsoporttá redukáljuk és a kívánt esetben a kapott szabad 17-hidroxilcsoportot önmagában ismert módon észterezzük vagy éterezzük és/vagy a kapott 30 10-metil-A4 -3-oxo-vegyületekben az 1,2-helyzetben önmagában ismert módon kettőskötést alakítunk ki. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 17-oxo-csoport 35 redukciójához valamely komplex könnyűfémhidridet alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukcióhoz nátriumbórhidridet vagy alumíniumhidridet alkalma-40 zunk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót valamely éterben valósítjuk meg. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 45 módja, azzal jellemezve, hogy a 17-oxo-csoport redukciójához valamely szerves fémsót alkalmazunk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukcióhoz egy 50 Grignard-vegyületet alkalmazunk. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukcióhoz valamely telítetlen alifás szénhidrogén alkálifémvegyületét alkalmazzuk. 55 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése androgen, anabolikus, antigonadotrop, gesztagén és/vagy ovulációgátló hatású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az I általános képletű vegyületeket — 60 ahol X hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, R! egy szabad, észterezett vagy éterezett hidroxil-65 csoportot és 4
