164012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 18-metilén-adrosztánok előállítására
3 164012 4 láncú alifás karbonsavésztereket, valamint a fenti vegyületek étereit, előnyösen a rövidszénláncú alifás alkoholokból vagy tetrahidropiranolból levezethető étereket. Az I általános képletü vegyületek előállítására szolgáló találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy II általános képletű vegyületekben, -ahol X hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent - vagy azok 1-dehidro-származékaiban a 17-oxo-csoportot adott esetben a 3-oxo-csoport előzetes szelektív blokkolása és adott esetben egy telített vagy telítetlen, szénhidrogéncsoport 17-helyzetbe való bevitele mellett, hidroxicsoporttá redukáljuk és kívánt esetben a 17|3-hidroxi-csoportot önmagában ismert módon észterezzük vagy éterezzük és/vagy a kapott 10-metil-A4-3-oxo-vegyületekbe az 1,2-helyzetbe önmagában ismert módon kettőskötést viszünk be. A 17-oxo-csoport 170-hidroxi-csoporttá történő redukcióját célszerűen komplex könnyűfémhidridekkel, így nátriumbórhidriddel vagy lítiumalumíniumhidriddel valósítjuk meg valamely éterben, így tetrahidrofuránban. Ha egyidejűleg a 17a-helyzetbe a fentiekben megnevezett valamely szénhidrogéncsoportot akarjuk bevinni, a megfelelő szénhidrogéncsoport valamely szerves fémsóját alkalmazzuk, így egy Grignard-vegyületet, például metilmagnéziumbromidot vagy valamely telítetlen alifás szénhidrogén alkálifém-vegyületét, így nátriumacetilidet. A 3-oxo-csoportot a reakció előtt blokkoljuk, például oly módon, hogy oximmá vagy egy enol-származékká alakítjuk, például enoléterré. A 17-oxo-csoport redukcióját megvalósíthatjuk a A4 -3-oxo-csoport megvédése nélkül is, ezesetben a keletkezett A4 -3-hidroxi-csoportot utólag szelektíven A4 -3-oxo-csoporttá dehidrogénezzük. A 17j3-hidroxi-csoport észterezését vagy éterezését önmagában ismert módon végezzük, úgy, hogy az észterezendő vegyületet savak reakcióképes származékaival reagáltatjuk, így halogenidekkel vagy anhidridekkej, különösen a fentiekben megnevezett savak halogenidjeivel vagy anhidridjeivel, tercier bázisok, így piridin vagy lanolin jelenlétében, illetve a vegyületeket alkoholok reakcióképes származékaival, így alkilhalogenidekkel vagy alkilszulfátokkal hozzuk reakcióba, különösen a fentiekben ismertetett alkoholok származékaival, bázikus szerek jelenlétében. A kívánt esetben végrehajtott dehidrogénezést szintén önmagában ismert módon valósíthatjuk meg, például mikrobiológiai úton, különösen az 1,2-helyzetben a Corynebacterium simplex mikroorganizmus segítségével, vagy kémiai úton szeléndioxiddal valamely tercier alkoholban, így tercier amilalkoholban vagy valamely kinonnal, így diciándiklórbenzokinonnal, vagy például klóranillal. A II általános képletű kiindulási anyagokat a 160 471 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás alapján a 17,18-dioxo-androsztán- vagy 19-norandrosztán-vegyületekből állíthatjuk elő, amelyek védett 17-oxo-csoporttal rendelkeznek és amelyekben a további, adott esetben, például 3-helyzetben jelenlevő oxo-csoportok is védve vannak, valamely reakcióképes metilénfoszforánnal megvalósított reakcióval Wittig módszere szerint, és adott esetben a A4 3-oxo-csoport önmagában ismert módon végzett kialakításával: kiindulhatunk azonban az androsztán- vagy 19-nor-androsztán-sorozat 18-cián-5 vegyületeiből is, amelyekben az oxo-csoport védve van, ezeket valamely komplex könnyűfémhidriddel, így lítiumaluminiumhidriddel végzett redukcióval 18-aminometil-szteroidokká alakítjuk és ezeket ezt követően N-oxidjaik alakjában magasabb 10 hőmérsékletre, például 150-250 C°-on melegítjük például valamely oldó- vagy szuszpendálószerben, így tetralinban, dekalinban vagy kollidinben. Mindkét módszer szerint a 17-helyzetben levő védett oxo-csoportot és az adott esetben jelenlevő 15 további védett oxo-csoportokat végül savas hidrolízissel szabaddá tesszük. A találmány kiterjed továbbá olyan ember- és állatgyógyászati készítmények előállítására is, 20 amelyek a fentiekben ismertetett új, farmakológiailag aktív vegyületeket valamely gyógyászati célra alkalmas vívőanyaggal kombinálva tartalmazzák. Vívőanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok alkalmazhatók, amelyek enterális, például 25 orális, továbbá parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek. Az ilyen készítmények előállítására továbbá olyan anyagok alkalmazhatók vívőanyagként, amelyek a hatóanyagként szereplő új vegyülettel nem lépnek reakcióba: ilyenek például 30 a víz, zselatin, tejcukor, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin és más ismert gyógyszer-vívőanyagok. A gyógyszerkészítmények szilárd alakban, például tabletta, drazsé vagy 35 kapszula alakjában vagy pedig folyékony vagy félfolyékony alakban oldat, szuszpenzió, emulzió, kenőcs vagy krém alakjában készíthetők el. Ezek a készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így tartósító-, 40 stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat és/vagy pufferanyagokat is. A találmány szerinti eljárással előállítható 45 vegyületek takarmányadalékok hatóanyagaként is felhasználhatók. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 5,0 g 3,17-dioxo-A448(18a)-l8-homo-19-norandrosztadiént 25 ml abszolút dioxán és 5,0 ml 55 etilortoformiát elegyében szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 0,488 g p-toluolszulfonsav 5,4 ml dioxán és 1,1 ml abszolút éter összekeverésével előállított oldat 1 ml-ével elegyítjük. A reagenskeveréket 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékle-60 ten, majd 2,5 ml piridinnel elegyítjük. A sárga reagenskeveréket vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot mintegy 30-szoros súlymennyiségű alimíniumoxidon (III. aktivitású, bázisos) adszorbeáltatjuk. Petrolé-65 ter-toluol (50:50) eleggyel eluálva kapjuk a tiszta 2
