163986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklikus piperazin-származékok előállítására
3 163986 4 csak igen kis mennyiségben nyerhető ki. A keletkezett anyag zömét nem azonosítható, különféle termékek képezték. Meglepő módon azt találtuk, hogy a II. általános képletű vegyület és az 1,2-dihalogén-etán 5 közötti közvetlen kondenzációs reakcióval a kívánt, I. általános képletű végtermék váratlanul nagy hozammal keletkezik, amennyiben a kondenzációt olyan megfelelő aprotikus oldószer jelenlétében végezzük, melynek Ej-értéke meghaladja a 40-et. 10 Az előbbiek szerint az új eljárással az I. általános képletű vegyület egy lépésben igen gazdaságos módon állítható elő. Ezen túlmenően ez az eljárás az eddig javasolt vagy alkalmazott eljárásokkal szemben alkalmasabb a nagyüzemi 15 megvalósításra. Az előbbiekben említett Ej érték az oldószerek polaritásának mértékét fejezi ki. Ide vonatkozó további magyarázat és számos oldószer Ej értéke táblázatos formában például az alább felsorolt 20 irodalmakban található: Kosower, JACS 80, 3253 (1958), Dimroth és munkatársai, Liebigs Arm. Chem. 661, 1, (1963), Dimroth és munkatársai, ibid. 669, 95 (1963), Dimroth és munkatársai, Z. Analyt, Chem. 215, 344 (1966), Reichardt 25 Fortschr. Chem. Forsch., 11, 1 (1968), vagy Kosower: An introduction to Physical Organic Chemistry, Wiley, New York (1968). A találmány tárgyát képező új kondenzációs 30 reakció a legegyszerűbb módon úgy valósítható meg, hogy a II. általános képletű diaminokat valamely 1,2-dihalogén-etánban, például diklóretánban (Ej 41,9) vagy dibrómetánban (Ej 42,0) oldjuk egyéb oldószer használata nélkül. Ennek 35 magyarázata, hogy e kondenzációs reakcióban az 1,2-dihalogénetán nemcsak vegyszerként, hanem egyúttal oldószerként is szolgál és ezért a diamin mennyiségéhez viszonyítva nagy moláris feleslegben alkalmazzuk. 40 A találmány szerinti kondenzációs reakciót azonban lehetséges más megfelelő, 40 feletti Ej értékű aprotikus oldószerben lefolytatni. Ebben a reakcióban a reakciókomponenseket, azaz a II. általános képletű diamint és az 1,2-dihalogénetánt 45 megfelelően ekvimoláris mennyiségben vesszük, bár az 1,2-dihalogén-etánt előnyösebben kis feleslegben, például 1,5—2-szeres mól-feleslegben alkalmazzuk. Egyéb megfelelő aprotikus oldószeren olyan oldószert értünk, amely a kondenzációs reakcióban 50 résztvevő reakciókomponensekkel nem tud kölcsönhatásba lépni. Ezért például az anilin (Ej 44,3), aceton (Ej = 42,2) és a metil-keton (Ej = 41,3) a célnak nem felelnek meg. Egy vagy több protont felszabadítani képes oldószerek, 55 például az ecetsav (Ej = 51,2) vagy az alkoholok, például a metanol (Ej = 55,5) vagy etanol (Ej = 51,9), szintén nem megfelelőek, mivel a reakció reaktivitását kedvezőtlenül befolyásolják. Ennek megfelelően tehát csak olyan aprotikus 60 oldószerek alkalmasak, amelyek Ej-értéke meghaladja az 40-et. Ilyen például az acetonitril (Ej = 46,0), a dimetilszulfoxid (Ej = 45,0), a dimetilformamid (Ej = 43,8) vagy mexametapol (Ej = 40,9). 65 A találmány tárgyát képező kondenzáció reakcióhőmérséklete nem kritikus. A reakció azonban a legmegfelelőbben magasabb hőmérsékleten, előnyösen 70—140C° hőmérséklettartományban hajtható végre, az alkalmazott oldószer vagy oldószer rendszer forráspontjától függően. A találmány szerinti 1,2-dihalogén-etán vegyületek közül az 1,2-dibróm-etán, és kevésbé az l-bróm-2-klór-etán használható előnyösen, mivel ezek a többi 1,2-dihalo-etánokhoz képest nagyobb reaktivitással rendelkeznek. A találmány tárgyát képező kondenzációs reakcióban hidrogénhalogenid képződik. E hidrogénhalogenid a II. általános képletű kiindulási és az I. általános képletű végtermékkel addíciós sók képzésére hajlamos. Ennek megfelelően a II. általános képletű kiindulási vegyület reaktivitása nemkívánatos módon csökkenhet. Ezért ajánlatos a reakcióelegyhez, a képződő hidrogénhalogenid megkötésére alkalmas vegyületet adagolni. E célra használható például a piridin vagy a tercier aminők, például trietilamin. A II. általános képletű kiindulási vegyületek aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek. Ha a II. általános képletű vegyület optikailag aktív formáját (+vagy -formáját) használjuk, a kondenzációs reakcióval közvetlenül az optikailag aktív piperazinszármazékot kaphatjuk meg. A találmány szerint előállított vegyületek antidepresszív, nyugtató, antiszerotonin, antihisztamin hatással rendelkeznek. A vegyületek a hisztamin és szerotonin által okozott bronchus összehúzódását a táblázatban feltüntetett adatok szerint inhibitálják. A táblázat tartalmazza az egereken kapott toxicitási értékeket is. A találmány szerinti vegyületek biológiai hatása: Hisztamin SzeroVizsgált tonin ED se 1 mg/kg LDS0 mg/kg vegyület által előidézett LDS0 mg/kg bronchus összeegéren húzódás gátlása (i. v.) Hi R,= -H 2,0 0,15 170 i.p. Hi R,= -OCH3 4,0 0,70 95 Ló! Rí és R2 = -H 0,012 0,013 130 i.p. IV R,= R2 = Rx = -CH3I -H J -H \ 0,27 0,007 250 i.p. R2 = -CH3 ( 0,028 0,057 100 i.p. V R1 = R2 = -H -H 0,10 0,15 225 i.p. R,= -H 0,013 0,004 280 i.p. VI R,= -Cl 0,09 0,004 >300 i.p. R,= -CH3 0,100 0,0014 450 i.p. 2
