163982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzocikloheptaizokinolin-származékok előállítására
11 163982 12 L jelentése acetoxi- vagy heptanoiloxi-csoport előállíthatók az előbbiekben leírt megfelelő vegyületek - melyben L jelentése hidroxilcsoport — és az erre alkalmas savanhidrid reakciójával 0—120 C° hőfoktartományban nátriumacetát jelenlétében, rendszerint 6-48 órán át tartó reakcióidővel. A találmány más szempontja szerint a VIII. általános képletű aminoketonok felhasználhatók a találmány szerinti I. általános képletű olyan benzocikloheptaizokinolin-származékok előállítására is, mely képletben Rt jelentése hidrogénatom és Alk jelentése B képletű szerves csoport, melyben R2 , R 3 , R4 , R8 és R 9 jelentése megegyezik az előbbiekkel, R5 és R 7 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése vagy hidrogénatom, vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, más szóval a VIII. általános képletű aminoketon karbonilcsoportja metiléncsoporttá redukálható, vagy pedig az aminoketon karbonil részére, kis szénatomszámú alkilcsoport vihető be. Az első esetben, ahol az aminoketon karbonilcsoportját metiléncsoporttá redukáljuk, többféle módszer alkalmazható. Ilyen a két egylépéses redukció, mint a Clemmensen-redukció vagy a Wolff-Kishner redukció, vagy a redukálható intermedieren keresztül végzett redukció, pl. a VIII. általános képletű aminoketon megfelelő származékával, mely a karbonilcsoport helyett tioketál- vagy toziloxicsoportot tartalmaz. Az említett toziloxicsoportot tartalmazó származékot a megfelelő VIII. általános képletű aminoketon redukciójával, előnyösen nátriumbórhidrid vagy lítiumalumíniumhidriddel redukálva, majd ezt követően az így előállított I. képletű 5-alkohol tozilezésével kapjuk, mely képletben Rt jelentése hidrogénatom és Alk jelentése D képletű szerves csoport, melyben Ri2~Ri6 jelentése megegyezik az előbbiekkel, L jelentése hidroxilcsoport és M jelentése hidrogénatom. Ez utóbbi 5-alkohol-származékot két izomer formában kapjuk. Ennek a módszernek általános leírását 0. H. Wheeler a „The Chemistry of the Carbonyl Group" (Interscience Publishers, London, 1966) c. könyv 507-566 oldalán közli. A gyakorlatban azt találtuk, hogy a VIII. általános képletű aminoketon karbonilcsoportja előnyösen redukálható a megfelelő tioketál-származékká etánditiollal és savkatalizátorral, pl. bórtrifluorid-éteráttal. Az így kapott tioketál-származék Raney-nikkel katalizátorral a találmány szerinti I. általános képletű benzocikloheptaizokinolin-származékká redukálható, mely képletben Rí jelentése hidrogénatom és Alk jelentése B képletű szerves csoport, melyben R2 > 1*3> R4» R* és R9 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és Rs , Rg és R 7 jelentése hidrogénatom. 5 A második esetben, ahol a VIII. általános képletű aminoketon karbonil-részébe kis szénatomszámú alkilcsoportot viszünk be, az aminoketont kis szénatomszámú alkU-magnéziumhalogeniddel vagy kis szénatomszámú alkillítium-származékkal az 10 előbbiekben leírt módon reagáltatjuk, majd ezt követően az így kapott tercier karbinolt savkatalizátorral, például p-toluolszulfonsawal dehidratáljuk, majd az előbb leírt körülmények alkalmazásával katalitikusan hidrogénezzük. Ezzel az eljárással a IS kívánt I. általános képletű benzocikloheptaizokinolint kapjuk. Az eljárás másik kiviteli alakja az alkilcsoport bevitele Wittig-reakció szerint a VIII. általános 20 képletű aminoketon karbonilcsoport-részébe az aminoketon és kis szénatomszámú alkilidénfoszforán reakciójával [lásd A. Maercker, Organic Reactions, 14, 270 (1965)], majd ezt követően az így kapott alkuidén származék katalitikus redukció-25 jávai. Ilyen módon a második esetben a találmány szerinti I. általános képletű benzocikloheptaizokinolin-származékokat kapjuk, mely képletben 30 Rí jelentése hidrogénatom és Alk jelentése B képletű szerves csoport, melyben R2 , R 3 , R4, R s , R 8 és R 9 jelentése 35 hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R5 és R 7 jelentése hidrogénatom. A találmány tárgyát közelebbről a következő 40 példák szemléltetik: 1. példa: 45 10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-metilamint (8,5 g) és 7-butírolaktont (13,7 g) 150 C° belső hőmérsékleten egy órán át melegítünk. Lehűtés után a szilárd maradékot benzolból 50 átkristályosítjuk, és így N-[(10,ll-dihidro-5H-dibenzo [ a, d ]cikloheptén-5-il)-metil]-4-hidroxi-butiramidot kapunk (HL, Alk = -CH2 CH 2 CH 2 -, Y = OH), op.: 103-105 C°: hozam: 71%. 55 A példával azonos módon, de 7-butirolakton helyett ekvivalens mennyiségű 7-metil-7-butirolakton vagy 5-valerolakton alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő: 60 N-[(-l0,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-metil]-4-hidroxi-valeramid, op.: 112-113 C°, hozam: 75%: N-[(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-metil]-5-hidroxi-valeramid, 65 op.: 102 C°, hozam: 86%. » 6
