163982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzocikloheptaizokinolin-származékok előállítására

3 163982 4 10,11,1 5b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l, 2,3-de]pirido[2,l-a]izokinolin-izomerek szerkezetvizsgálatakor ezt a típusú izomériát észleltük. E vegyület „A" izomerjének szerkezetét az (l/A) képlet, míg a „B" izomer szerkezetét az (I/B) képlet mutatja be. Az (I) általános képletű benzocikloheptaizokinolin-származékok savakkal savaddiciós sókat képeznek. A sók előállításához előnyösen gyógyászatilag alkalmazható savakat használunk fel. A találmány oltalmi köre kiterjed a savaddiciós sók előállítására is. A benzocikloheptaizokinolin-származékok savaddiciós sóit a bázis-vegyület és a megfelelő sav egy ekvivalens mennyiségével, vagy előnyösen feleslegben alkalmazott sav reakciójával állítjuk elő, célszerűen szerves oldószerben, például éterben vagy etanol-éter elegyben. A találmány szerint ezek a savaddiciós sók felhasználhatók a vegyületek elkülönítésére és/vagy tisztítására, továbbá gyógyászatilag alkalmazható savakkal -önmagában ismert módon — megfelelő más sókká alakíthatók át. Ezek a sók — emlősöknek adagolva — azonos gyógyászati aktivitással rendelkeznek, mint a megfelelő bázis-vegyületek. Számos esetben a sók előnyösebben alkalmazhatók, mint a bázis-vegyületek. A sav-addiciós sók közül erre a célra felhasználhatók a szulfát, foszfát, laktat, tartarát, maleát, citrát és hidroklorid sók. Mind a találmány szerinti bázis-vegyületek, mind a sav-addiciós sók viszonylagos alacsony toxicitásukkal határozottan előnyben részesülnek. A találmány magában foglalja továbbá az I. általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumot tartalmazó sztereoizomér-származékait is. Ezek az izomérek különböző módszerekkel állíthatók elő és kristályosítással vagy kromatográfiával könnyen tisztíthatók. A találmány ezenkívül magában foglalja a találmány szerinti vegyületek egyes optikai izomérjei előállítását is, melyek pl. a d- vagy 1-bórkősav vagy D-(+)-a-brómkámforszulfonsavval képezett diasztereoizomér sók frakcionált kristályosításával választhatók el. A találmány szerinti I. általános képletű benzocikloheptaizokinolin-származékok és ezek gyógyászatilag alkalmazható savakkal képezett sav-addiciós sóinak központi idegrendszert nyugtató és görcsoldó aktivitását a szabvány gyógyászati tesztekkel vizsgáltuk, melyeket R. A. Turner („Screening Methods in Pharmacology", Academic Press, New York és London, 1965, 69-99 és 164-172 oldalak) ír le. Amennyiben a találmány szerinti benzocikloheptaizokinolin-származékokat melegvérű állatoknál, pl. patkányoknál és egereknél központi idegrendszert nyugtató vagy görcsoldó szerként használjuk, úgy a vegyületeket önmagukban vagy gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagokkal olyan arányban keverve alkalmazzuk, melyet a vegyület kémiai természete és oldhatósága, valamint az adagolás módja és a szabvány biológiai gyakorlat határoz meg. így pl. a vegyületeket semleges kötőanyagot, pl. keményítőt, tejcukrot, bizonyos típusú agyagféleséget, stb. tartalmazó szilárd formában, orálisan adagoljuk. A vegyületek adagolhatok továbbá orálisan oldat vagy parenterálisan injekció formájában. Parenterális adagolásra a 5 vegyületek steril oldat formájában alkalmazhatók, melyek izotóniás oldatot képező, más oldott anyagot, pl. sót vagy glükózt is tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszer dózisa az adagolás formájától és a vegyület sajátos tulajdonló ságaitól, valamint a kezelendő személy állapotától függően változik. A kezelést általában kis dózisokkal, lényegében a vegyület optimális dózisánál kisebb mennyiségeivel kezdjük. Ezután a dózist csekély mennyiségekkel növeljük mindaddig, amíg 15 ilyen körülmények között az optimális hatást el nem érjük. A találmány szerinti vegyületeket általában a központi idegrendszert nyugtató és/vagy görcsoldó kezelésre célszerű olyan koncentrációban alkalmazni, melyek a kívánt hatást 20 eredményezik anélkül, hogy bármilyen ártalmas vagy káros mellékhatást okoznának. Előnyös a vegyületeket naponta 1,0-500 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazni, amit a fent megadott mennyiség-határok lehetővé tesznek. A kívánt 25 hatás elérésére a legjobb eredményt a 10—100 mg/kg dózis adja. A benzocikloheptaizokinolin-származékok egy másik gyógyászati tulajdonsága lehetővé teszi ennek gyulladásgátló szerként való alkalmazását. A 30 találmány szerinti vegyület gyulladásgátló hatását olyan szabvány gyógyászati tesztekkel vizsgáltuk, mint amilyeneket a láb-gyulladás csökkentésére R. A. Turner („Screening Methods in Pharmacology", Academic Press, 1965, 152-163 oldal) ír le. 35 Amennyiben a találmány szerinti benzocikloheptaizokinolin-származékokat mint gyulladásgátló szereket alkalmazzuk melegvérű állatoknál, pl. patkányoknál, úgy orális adagolásra önmagukban vagy tabletta formájában gyógyászatilag alkalmaz-40 ható semleges kötőanyagokkal, mint keményítővel, tejcukorral, stb. kerülhetnek felhasználásra. Orális adagolásra a vegyületek oldat formájában, megfelelő vivőanyagokkal, mint növényi olajokkal is A tálafmaríy szerinti benzocikloheptaizokinolin-származékok dózisa a vegyület sajátos tulajdonságaitól és az adagolás formájától, valamint a kezelendő személy állapotától függően változik. Gyulladásgátló célra a találmány szerinti vegyületeket olyan koncentrációban alkalmazzuk, mely a megfelelő védőhatást biztosítja anélkül, hogy bármiféle káros mellékhatást okozna. Ez a hatásos koncentráció a szokásos napi 10—100 mg/kg gyógyászati tartományban van. Előnyös a napi 25—50 mg/kg alkalmazása. Az I általános képletű benzocikloheptaizokinolin-származékok előállítását, mely képletben 60 Alk jelentése A vagy B képletű csoport, és Rí jelentése hidrogénatom, az 1. ábra mutatja, ahol 65 Rí és Alk jelentése a megadott, 2