163981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a cukorrészben acilezett sztrofántidol- származékok előállítására
3 163981 4 nem különítették el, szerkezetükről és összetételükről bizonyítást nem tettek közzé. Egyedül az 59 283 számú Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírás ír a „bórsav-komplexek" elkülönítéséről a sztrofántidinglikozidok nátriumbórhidriddel végzett redukciójánál, ahol a bórsav-sztrofántidolglikozid mólarány 1:2 volt. Meglepőnek kell tehát tekinteni azt, hogy bizonyos meghatározott feldolgozási feltételek betartásával sikerült olyan stabil bórsavésztereket tiszta formában elkülöníteni, melyek 1 molekula bórsavból és 1 molekula sztrofántidolglikozidból keletkeztek és amelyekben a bórsav a sztrofántidol C5 — OH és a C 19 —OH-csoportjaihoz kapcsolódva a III általános képletű egybázisú savanyú észterré — ahol R jelentése a fenti — alakul. Ezek a bórsavészterek megközelítően kvantitatív termeléssel különíthetők el, ha a nátriumbórhidrides redukció befejeződése után a redukciós oldatot hígított sav hozzáadásával 5—8 pH értékre állítjuk be és a szerves oldószert vákuumban, magas hőmérséklet elkerülésével le desztilláljuk. Ennél az eljárásnál a sztrofántidolglikozid-5,19-9-bórsavészter részben kristályosan kiválik, részben a szárítási maradékból szerves oldószerekkel, mint amilyen például az aceton, dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetilformamid, szelektíven lioldható. Áz anyag ezekből az oldószerekből víz hozzáadásával, esetleg a szerves oldószer részbeni ledesztillálásával átkristályosítható és analitikai tisztaságban kinyerhető. Az így előállított „mono-1,3-diol-bórsavészterek" oldhatóságukkal, hevítésnél tanúsított viselkedésükkel (olvadáspont) szembetűnően különböznek a bórmentes C19-karbinolvegyületektől. Tulajdonságukat az analízisnél nyert C—H-értékük, bór-tartalmuk, IR-spektrumuk és fajlagos forgatóképességük jellemzi. A kardenolidok 1,2- és 1,3-diol-bórsavészterei, illetve helyettesített bórsavészterei, valamint ezeknek acilező „védőcsoportokként" való alkalmazása már az 1 939 173 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátott szabadalmi leírásból ismertek. Az ebben a leírásban ismertetett szabad bórsavval történő közvetlen diol-észterezési körülmények azonban alapvetően különböznek az itt megadott eljárástól. A találmány szerint elkülönített sztrofántidol-5,19-bórsavészter savanhidridekkel, illetve savkloridokkal, tercier amin jelenlétében történő észterezése, adott esetben hígítószer jelenlétében, önmagában ismert módon történik, miután az acilezés ilyen feltételei között a jelenlevő bórésztervegyületek nem szappanosodnak el és nem acileződnek át, az acilezés befejeződése után az acilezett bórsavészterekben a bórészter kötéseket még szelektív módon el kell szappanosítani. Célszerű az elszappanosítási OH-ionokkal, diol vagy poliol, mint amilyen a propándiol(l,2), glicerin, glükóz, fruktóz vagy mannit, jelenlétében lefolytatni. A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint nincs szükség a bórsavészterek elkülönítésére. Ezen túlmenően az eljárással lehetővé vált a redukáló oldatban a nátriumbórhidrides reakcióval egyidejűleg az acilezőszer hozzáadása és az acilezés megvalósítása, ha a redukciót vízmentes közegben folytatjuk le. Amennyiben a redukciót az erre alkalmas, a nátriumbórhidrides redukcióra már javasolt oldószerekben, mint például piridin-5 ben folytatjuk le, a sztrofántidolglikozid már itt mint 5,19-bórsavészter van jelen, úgyhogy a redukciót és acilezést egy berendezésben hajthatjuk végre, mely közvetlenül a cukor részben acilezett sztrofántidolglikozidot eredményezi. 10 A találmányt a következő példák szemléltetik. A II. általános képletű kiindulási anyagok ismertek [ld. pl. L. M. Fieser: Steroide (1961.), 883. old.]. 1. példa: 1 g helvetikozid és 40 ml 80%-os dioxán oldatához 0,14 g nátriumbórhidrid és 10 ml 20 80%-os dioxán oldatát adjuk. Négy óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk a reakcióelegyet, majd normál kénsawal a pH értéket 6,0-ra állítjuk be. Az oldatot 30 C°-on vákuumban bepároljuk. A bepárlás alatt normál kénsav 25 hozzáadásával a pH értéket 6,0-án tartjuk. 35—45 ml oldószert ledesztillálva a helvetikozol-5,19-bórsavészter kikristályosodik. Több óra hosszat állni hagyjuk, leszűrjük, előbb vízzel, majd acetonnal mossuk. 30 Termelés: 1,03 g, az elméleti 95%-a, op. 340 C° (bomlik): C29 H 43 BO 10 JH 2 O, M = 580,4. Számított: C = 60,01%: H = 7,81%: H3BO3 = 10,65%: 35 Mért: C = 60,04%: H = 7,80%: 60,22%: 7,83%: H3BO3 = 10,55%: 10,35%. Ezen bórsavészter 0,5 g-nyi mennyiségét 5 ml 40 ecetsavanhidriddel 30 percig visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután az ecetsavanhidrid feleslegét le desztilláljuk, a maradékot 20 ml metanolban oldjuk, 20 ml víz, majd 500 mg mannit hozzáadása után 1/2 normál nátriumhidroxid-oldat-45 tal a fenolftalein átcsapásáig meglúgosítjuk. Kloroformmal kirázzuk, nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk: maradékként 0,53 g nyersterméket kapunk, mely metanol-víz-elegyből átkristályosítva 0,46 g 3',4'-diacetilhelvetikozolt eredményez: op. 50 240-243 C°. 2. példa: Az 1. példa szerint előállított 1 g helvetikozol-55 -5,19-bórsavésztert 5 ml piridinben oldjuk és 1,8 ml propionsavanhidridet adunk hozzá. Két napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 5 ml metanolban felvesszük, 0,5 g mannitot adunk 60 hozzá és 0,1 normál nátriumhidroxid-oldattal a fenolftalein átcsapásáig meglúgosítjuk. Vízzel hígítva 1,1 g nyersterméket kapunk (98,5%), mely metanol-víz-elegyből átkristályosítva 0,88 g 3',4'-dipropionilhelvetikozolt eredményez, op. 65 142-143 C°. 2
