163969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(delta-D-arabinofuranozil)-purin-származékok előállítására
163969 rin-származékokat használjuk fel. E vegyületek a purin-vázban a megfelelő amino-szubsztituenseket tartalmazzák. Az utóbbi szubsztituenseket a védőcsoportokat tartalmazó cukorvegyülettel végrehajtott kondenzációs reakció idejére átmenetileg acil-csoportokkal védjük. Az (I) általános képletű vegyületeket — ahol R1 és R 2 jelentése a fenti — a találmány szerint tehát úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű purin-vegyületet — ahol X1 jelentése amino-, mono-(rövidszénláncú)-alkilamino- vagy rövidszénláncú alkiltio-csoport és X2 jelentése hidrogénatom, amino-csoport, vagy mono-(rövidszénláncú)-alkilamino-csoport, azonban az X1 és X2 csoportok egyike minden esetben amino- vagy alkilamino-csoportot jelent — acilezőszerrel reagáltatunk, a kapott (ÍV) általános képletű vegyületeket -^ ahol Y1 és Y 2 közül legalább az egyik R3 CO(A)N— általános képletű csoportot jelent,. A hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot képvisel, és R3 jelentése 1—20 szénatomos alkil-csoport, míg a másik adott esetben hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkütio-csoportot jelenthet — valamely (VI) általános képletű védett arabinóz-halogeniddel reagáltatunk — ahol Hal halogénatomot jelent, és Z a hidroxil-csoport átmeneti védésére alkalmas, az l-es helyzetű szénatom reakcióit nem befolyásoló, és enyhe körülmények között eltávolítható védőcsoportot képvisel —, a kapott (III) általános képletű vegyületet — ahol Y1, Y 2 és Z jelentése a fenti — lúgos hidrolízissel dezacilezzük, a kapott (II) általános képletű vegyületet — ahol X1, X 2 és Z jelentése a fenti — redukáljuk, ós kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket más (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk. .Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az amino- vagy diamino-purin előállítása során a megfelelő klór- vagy diklornpurint aziddá alakítjuk, majd az azid-vegyüietet redukáljuk. Ha a megfelelő mono- vagy diklór-purint vagy amino-klór-purint rövidszénláncú alkilaminnal reagáltatjuk, á megfelelő mono- vagy di-(alkilamino)-purin-szánmazékokhoz, illetve amino-(rövidszénláncú)-alkilamino-purin-vegyületekhez jutunk. Az alkiltio-helyettesítőt hordozó kiindulási purin-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hidroxil-csoporttal és amino*. • vagy rövidszénláncú monoalkil-amiinorcsoporttal helyettesített pur'in-származékokat kénleadó reagenssel, pl. foszforpentaszulfiddal reagáltatjuk, majd a kapott merkapto^vegyületet alkilezzük. Az utóbbi reakciót célszerűen dimetilszulioxidbah, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre; alkilezőszerként alkilhalogemdeket alkalmazhatunk. Alkilezőszerként legföljebb 6 szénatomos zsírsavakat vagy zsírsav-származékokat alkalmazhatunk, azonban előnyösen hosszabb szériláneú (16 vagy 18 szénatomos) zsírsavakat vagy zsírsav-származékokat is alkalmazhatunk. Az acilezőszert — pl. a szabad savat vagy a sav reakcióképes származókát, így a megfelelő savanhidrideket (ecetsavanhidridet) vagy savhalogenideket (palmitoilkloridot) — legalább ekvivalens mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. 5 Ha hosszabb szénláncú acil-védőcsoportot tartalmazó purin-származékokat kondenzálunk a megfelelő arabinóz-halogenidekkel, a terméket rövidebb idő alatt és nagyobb hozammal kapjuk. Az acilezést előnyösen mindkét reagenst 10 oldó oldószer jelenlétében (pl. a megfelelő savanhidríd vagy piridin jelenlétében), szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. A kondenzációs reakcióban reagensként le-15 hasítható Z védőcsoportokkal védett hidroxil-csoportokat tartalmazó arabinóz-halogenideket alkalmazunk. A reakciót Keller és mtsai módszerével (J. Org. Ohem. 1967, 32, 1644) hajtjuk végre. Védőcső-partként olyan Z csoportokat al-20 kalmazhatunk, amelyek a cukor-váz 2-es helyzetéhez kapcsolódó oxigénatomra felvive nem zavarják az-l-es helyzetű szénatom . reakcióit, és amelyek adott esetben enyhe körülmények között is lehasíthatok. A Z csoportok közül egy 25 vagy kettő — pl. a 3- és/vagy 4-helyzethez kapcsolódó Z-csoport — egyes esetekben hidrogénatom is lehet, ekkor a molekula csak egy védőcsoportot tartalmaz Z aralkil-csoportot, pl. p-fenil-ibenzil-, a- vagy '^-metil-naftil-csopórtot, 30 vagy célszerűen benzil-csoportot jelenthet. A reagensek közül igen előnyösnek bizonyult a 2,3,5-tri-O-benzilHa-D-arabinofuranozil-klorid. A kdndenzációs reakciót általában szobahőr 35 mérsékleten vagy annál magasabb hőmérsékleten, alacsony forráspontú hígító- vagy -oldószer (pl. vízmentes metilónklorid, aoetonitril, vagy előnyösen vízmentes kloroform) és savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Savmegkötőszerként pl. molekulászitákat vagy aminvegyü-40 leteket, előnyösen trietilamint, vagy a purin- vegyület fölöslegét alkalmazhatjuk. Tekintettel arra, hogy a palmitamido-csoportokat tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek szobahőmérsékletnél kissé, magasabb hőmérsékleten is 45 .igen jól oldódnak a felsorolt klórozott szénhidrogén-oldószerekben, előnyösen palmitoil-védőcsoportot tartalmazó puriniszármazékokból indulunk ki. 50 Az acil-csoport lehasítását lúgos közegben végezzük. A reakcióelegy megfelelő hidroxidokat vagy alkoxidokat, pl. alkálifém- vagy kvaterner ammónium-hidroxidokat vagy alkoxidokat tartalmazhat. Reakcióközegként előnyösen 55 olyan protonos oldószereket alkalmazunk, amelyékben a (III) általános képletű vegyületek legalább korlátozottan oldódnak. Oldószerként pl. rövidszénláncú aíkanolokat, alkanol-víz elegyeket, vizes dimetilformamidot és vizes dimetil-60 szulfoxidot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen vizes etanolban hajtjuk végre nátriumhidroxid jelenlétében. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben X1 amino-, rövidszénláncú monoalkil-65 -amino. vagy röyidszénlánou alkiltio-csoportot 2
