163955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolobenzodiazepin-származékok előállítására
5 163955 6 a reakcióelegyből eltávolítjuk az oldószert, a maradékhoz vizet adunk, majd a terméket alkalmas oldószerrel extraháljuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ha a IV általános képletű vegyületek a mono-, di- és tri-monohalogénacetil vegyületek kettős vagy hármas elegyeként keletkeznek, bár az elegy esetén is alkalmazható a találmány' szerinti módszer, kívánt esetben szétválaszthatjuk az elegyet egyes komponenseire is önmagukban ismert módszerekkel, például oszlopkramatográfiával vagy frakcionált átkristályosítással. A kapott IV általános képletű vegyületeket gyenge savval reagáltatva II általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R1, X, valamint az A és B gyűrűk jelentése a fent megadott. Gyenge savként előnyös valamely karbonsavat alkalmazni. Ez alifás karbonsav (például hangyasav, ecetsav, monoklórecetsav, diklórecetsav, propionsav vagy vajsav stb.), aromás karbonsav (például benzoesav vagy szalicilsav stb.), vagy aralifás karbonsav (például fenilecetsav) egyaránt lehet. A reakció megfelelő inert oldószerben, például kloroformban, diklórmetánban, benzolban, toluolban stb., vagy magában a karbonsavban is végezhető. Általában 10 és 150 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk, de más reakcióhőmérséklet is alkalmazható, a kiindulási anyagtól függően. Az előzőekben leírt eljárással a II általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók. A II általános képletű vegyületek általában szabad bázisként keletkeznek, például az oldószer ledesztillálásával, a reakcióelegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítve és a terméket megfelelő oldószerrel (például kloroformmal, etilacetáttal vagy éterrel) extrahálva. A szabad bázist kívánt esetben savaddíciós sóvá alakíthatjuk át a megfelelő savval, például sósavval, hidrogén'bromiddal, kénsavval ecetsavval, oxálsavval, malonsawal, borostyánkősavval, citromsavval, almasavval, fumársavval stb. kezelve. Az olyan II általános képletű vegyület, amelyben X helyén klór- vagy brómatom van, valamilyen alkálifémjodiddal (káliumjodiddal vagy nátriumjodiddal) kezelve olyan II általános képletű vegyületekké alakítható át, ahol az X helyén jódatorn szerepel, a reakciót megfelelő oldószerben, például metilalikoholban, etilalkoholban vagy, aoetonban végezve. A fenti módon előállított I általános képletű triazolobenzodiazepin származékok, amelyekben R1, valamint az A és B gyűrűk jelentése a fent megadott, a központi idegrendszerre sajátos farmakológiai hatást gyakorolnak és izomernyesztőként, antikonvulzánsokként, nyugtatószerekként vagy altatókként alkalmazhatók. A III általános képletű vegyületeket például az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: 1. valamely V általános képletű aminobenzofenont — amely képletben A és B gyűrűk jelentése a már leírtakkal azonos — valamely VI általános képletű ortoészterrel — mely utóbbi képletben R1 jelentése a fent megadott és R 2 hidrogénatomot, kisszénatomszámú alkil-, például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot - jelent — vágy valamely ^RíCO-csoporttal rendelkező acilezőszerrel — mely utóbbi képletben R1 jelentése a fent megadott — például ecetsavval, hangyasawal, propionsavval, vagy ezek reakcióképes származékával, például valamely savhalogenidjével (például savkloriddal vagy savbromiddal), vagy savanhidridjével reagáltatunk, amikoris egy VII vagy VII' általános képletű vegyület keletkezik, ahol az A és B gyűrűk, valamint R1 és R 2 jelentése azonos az előzőekkel. Ha ortoészter az egyik kiindulási anyag, akkor a VII általános képletű vegyületeket kapjuk. A reakciót előnyösen oldószer és savas katalizátor jelenlétében végezzük. Az ortoésztert általában 1—10 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól V általános képletű vegyületre vonatkoztatva, savas katalizátorként valamennyi szervetlen sav (például sósav, kénsav stb.) vagy szerves sáv (például egy karbonsav, így ecetsav, propionsav stb., vagy szulfonsav, például benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.) alkalmazható. A savas katalizátor mennyisége általában 1—5 mól 1 mól V általános képletű vegyületre számítva. Oldószerként inert oldószer, például benzol, toluol stb. vagy maga az ortoészter alkalmazható. A reakciót általában 50 és 160 C° közötti hőmérsékleten végezzük, de kívánt esetben ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérséklet is alkalmazható. A VII általános képletű vegyületeket a következő lépésben továbbalakítjuk. A VII általános ' képletű vegyületek az elegyből önmagában ismert módon, pl. az oldószer ledesztillálásával könnyen elkülöníthető. Ha kiindulási anyagként acilező szert választottunk, akkor a VIF (általános képletű termékeket kapjuk. A reakciót a hagyományos acilező eljárások szerint végezzük. R^O-csoporttal rendelkező acilező szerként — ahol R1 jelentése a fentiekkel egyező — valamely RküOOH általános képletű. karbonsavból származtatható acilező szer alkalmazható, például.saVhalogenid, így savklorid vagy savbromid, vagy savanhidrid Maga a karbonsav, például hangyasav vagy ecetsav is alkalmazható acilező szerként. A kapott VII vagy VIP általános 'képletű benzofenon származékokat a következő lépésben hidrazinnal reagáltatjuk, és így a III általános képletű kinazolinszármazékokat kapjuk, ahol R1, valamint az A és B gyűrűk jelentése a fent megadott. Ezt a reakciót alkalmas oldószerben, például alkoholokban (metil-, etil-, n-propil-, izopropil-älkoholban stb.) végezzük, szobahőmérsékleten (például 10—30 C° hőmérsékleten). A reakció gyorsítása érdekében dolgozhatunk ennél magasabb, az oldószer forráspontjához közeleső hőmérsékleten is. A hidrazint általában hidrátja 10 15 -20 25" 30 3ö 40 45 5P 55 00 3
