163951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-11-trifluormetil-2,3-dihidro-1H,7H-kino [8,1-cd] [1,5] benzoxazepin-származékok előállítására

3 anihidriddel, f oszforpentoxiddäl vagy polifoszforsavval reagáltatjuk. A II képletű vegyület előállítását és hidroxilamin-nal való reagáltatását Petigra és Yale ismertetik [J. Heterocyclic Chem. 8, 455 (1971)]. A II képletű kiindulási vegyület és annak reakcióterméke hidroxilaminnal a találmány termékéhez legközelebb álló ismert vegyületek. A VI képletű kiindulási .anyag több reakciólépésben állítható elő. Az első lépésben a VIII képletű vegyületet akrilnitrülel reagáltatva a IX képletű nitrilt kapjuk. Ezt a reakciót oldószerként az akrilmitril feleslegében végezzük. A reakcióhőmérséklet 0—100 C", előnyösen 0— 75 C". A reakció simán megy végbe, ha csekély mennyiségű, legfeljebb 1% erős bázist, például nátriumhidroxidot, nátóummetpxidot, kálium-terc-butoxidot vagy benzütrimetüammóniumhidroxidot (Triton B) alkalmazunk katalizátorként. A következő lépésben, a IX képletű vegyületet alkoholos hidrogénhalogenid oldattal, például metanolban vagy etanolban oldott hidrogénkloriddal szobahőmérsékleten kezelve egy X általános képletű észtert kapunk — ebben a képletben R' kevés szénatomos alkilcsoportot jelent —. Ha ezt az észtert egy alkálifémhidroxiddal elszappanosítjuk, iákkor megkapjuk a VI képletű karbonsavat. A fent «mlített nitrilt Yale és munkatársai ismertetik [J. Med. Chem. 13, 713 (1970)]. A találmány szerint előállított vegyületek gyógyhatású anyagok, és a központi idegrendszer serkentésére, izomgörcsoidószerként és gyulladásellenes szerként használhatók. Ilyen célra a vegyületek hatásos mennyisége a gyógyszerészeiben szokásos módokon készített tabletták, kapszulák, injekciók stb. alakjában perorálisan vagy parenterálisan adhatók be. Embereknek kezdetben naponta kétszer vagy háromszor körülbelül 200 mg adható. Ez az adag 4—6 nap után a teljes gyógykezelés céljára napi 400 mg-ra növelhető, ZT-3 részadagra osztva. Az I általános képletű vegyületek állatkísérletekben mikroorganizmusok ellen is hatásosaknak bizonyultak, például egerek, patkányok, kutyák vagy tengerimalacok, például Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Candida albicans vagy Trichophyton mentagrophytes okozta fertőzésének leküzdésére. Az I általános képletű vegyület vagy keverékük a fertőzött állatba, például egérbe perorálisan testsúly-kilógrammonként napi 5—25 mg, 2—4 részre osztott adagként adható be. A gyógyszerészeti gyakorlat szerint készült, adagonként 10—250 mg hatóanyagot és a szokásos kötő-, vivő-, töltőanyagokat, tartósító-, ízesítőszereket tartalmazó készítmények tabletta, kapszula vagy elixir- alakban használhatók. A vegyületeket 0,01—3 súly% koncentrációban tartalmazó borogatóvíz, kenőcs vagy krém helyileg is alkal-4 mázható, például gombás eredetű bőrbetegségek gyógyítására. A találmány szerint előállított vegyületek felületi fertőtlenítőszerként is használhatók. A 5 vegyületek porként vagy permetként, az iners szilárd anyagban vagy folyadékban, például vízben, 0,01—1 súly%-ban diszpergáltan alkalmazhatók. Szappanba vagy egyéb tisztítószerbe, például szilárd vagy folyékony mosószerbe, 10 tisztítószerkeverékbe is belefoglalhatok az általános tisztítás, tejgazdaságok takarítása, felszereléseik tisztítása vagy élelmiszereket kezelő és feldolgozó készülékek tisztítása céljára. A következő példák szemléltetik a találmány 15 szerinti eljárás gyakorlati alkalmazását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-ifokban adjuk meg. 1. példa: 20 2,3-Dihidro-3-it4j(2-hidroxietil)-l-piperazinil]- ' -ll-(trifluormetil)-lH,7H^kino[8,l-cd][l,5]benzoxazepin-maleát a) 5,1 l-Dihidro-7-trifluormetil-dibenz[b,e] [1,4]-25 oxazepin-5-propionsav 50 g 5,ll-dihidro-7-trifluormetil-dáben2['b,e][l,4]oxazepin 60 ml újradesztillált akrilnitrülel készült oldatához 5 perc alatt hozzáadunk 0,80 30 ml Triton B-t, majd a keveréket visszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket benzollal extraháljuk, és a kivonatot bepárolva 5,ll-<ntadro-7-trifluormetü^diben2[b,e][l,4]oxazepin-'5-í»ropionitrilt kapunk. Olvadás-35 pontja 161—163°. 15,0 g 5s

ll-dihidroi-7-trifluormetil-dibenzi[b,e][l,4]Qxazepin-5-propionitrilt 240 ml vízmentes dioxánban oldunk, és hozzáadunk 140 ml 30%os metanolos hidrogénklorid oldatot. Az olda-40 tot 36 óra, hosszat keverjük, majd 6 ml vizet adunk hozzá, további 0,5 óra hosszat keverjük, és vákuumban 120 ml-re bepároljuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 nil dietiléterben 45 oldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük, majd bepároljuk, és, a maradékot vákuumban desztillálva 5,ll-dil

hidro-7-trifluormetil-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-propionsav-*metilésztert kapunk. Forráspontja 0,08 forr nyomáson 166—168°. 01-50 vadáspontja 70$—71,5°. . . > 3,15 g 5,ll-dihidro-7-trifluormetil-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-jpropionisav-metilészter 315 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 0,5 g káliumhidroxid 25 ml vízzel készült oldatát. A 55 reákciókeveréket 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 250 ml vízben oldjuk, és az oldatot 2%-os ^sósavval megsavanyítva 5,11--dihidro-7-trif luormetil-dibenztb.e]'[1,4] oxazepin-60 -5-propionsavat kapunk. Olvadáspontja 94—96°. b) l£-DMdro-ll-trifluormetil-3H,7H-kino[8,1-cd] [ 1,5]benzoxazepin-3-ön . 65 6,86 g 5,ll-dihidro-7-trifluormetil-dibenztb,e]-2