163945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált cikloalkil-p-aminobenzoátok előállítására

ó 163945 4 p-airünobenzoesav-2-(metil-n-propilaminometil)--cikloalkilészter, p-ammobenzoesav-2-(metü-izopropüaminometil)-cikloalkilészter, p-arninobenzoesav-2-(etil-izopropilaminometil)-cikloalkilészter, p-aminobenzoesav-2-(etil-n-propilaminometil)-cikloalkilészter, p-arninobenzoesav-2-(di-n-propilaminometil)-cikloalkilészter, p-aminobenzoesav-2-(di-izopropilaminometil)-cikloalkilészter. Jellegzetes heterociklusos aminők a következők: p-aminobenzoesav-2-(piperidinometil)-cikloalkilészter, p-aminobenzoesav-2-(morfolinome iil)-cikloalkilészter, p-aminobenzoesav-2-(pirrolidinometil)-cikloalkilészter. Ha állatkísérletek során a találmány szerint készült V általános képletű vegyületet adunk patkányoknak perorálisan 3 mg/kg testsúly mennyiségben, akkor fokozott motorikus aktivitást észlelhetünk. A találmány szerinti vegyületek embereknek perorálisan vagy injekció alakjában két vagy három részre osztott napi 1—50 mg, előnyösen 5—20 mg adagokban adhatók be. A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak idősebb egyének számára, mert nincs étvágyrontó hatásuk. A találmány szerint készült hatóanyagok felhasználhatók tablettákban, kapszulákban, oldatban vagy szuszpenzióban. Ezek egységadagonként 50 mg-ig terjedő V általános képletű vegyületet vagy annak savaddiciós sóját tartalmazzák. A hatóanyagok szokásos módon kikészíthetó'k fiziológiailag vagy farmakológiailag elfogadható hordozóval, kötőanyaggal, tartósítóanyaggal, stabilizálószerrel, aiomával stb. együtt a gyógyszerészeti gyakorlatban ismert módon. A találmány szerint készült vegyületek savaddiciós sókat alkotnak, a nemtoxikus farmakológiailag elfogadható sók előállítása is tárgya a találmánynak. A savakkal való reagáltatással előállítható savaddiciós sók például a következők: hidrohalogenidek (különösen a hidroklorid és hidrobromid), szulfátok, nitrátok, borátok, foszfátok, oxalátok, tartarátok, maleátok, citrátok, acetátok, aszkorbátok, szukcinátok, benzolszulfonátok, meíánszulfonátok, ciklohexánszulfamátok és toluolszulfonátok. A savaddiciós sók gyakran alkalmasak a termék kényelmes elválasztására, például a sónak olyan közegben való képzésével, amelyben az oldhatatlan, majd a só elválasztásában, és az V általános képletű szabad bázisnak valamely bázissal, például báriumhidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal való felszabadításával. A szabad bázisból azután egyenértékű mennyiségű savval más sók állíthatók elő. Az olyan V általános képletű vegyületek, amelyek képletében R és Rí kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, előállíthatók 2-dialkilaminometilcikloalkanolnak p-nitrobenzoilhalogeniddel Váló reagáltatásával, majd a nitrocsoportnak aminocsopcrttá való redukálásával. A kiindulási 2-dialkilaminometilcikloalkanolhoz valamely cikloalkanonnak paraldehiddel vagy formaldehiddel és dialkilaminnal való kondenzálásával és a dialkilaminometilcikloalkanonnak a megfelelő 5 dialkilaminometilcikloalkanollá való redukálásával juthatunk. Az olyan V általános képletű vegyületek előállításának általános módszere, amelyek képleté-R^ 10 ben ^J>N—heterociklusos gyűrűt jelent, abban Rí R áll, hogy az >NH általános képletű hetero-Ri ciklusos vegyületet formaldehiddel vagy paraldehid-15 del és cikloalkanonnal kondenzáljuk, majd a reakcióterméket cikloalkanollá redukáljuk, az alkanolt p-nitrobenzoilhalogeniddel észterezzük, és az így kapott p-nitrobenzoilészter nitrocsoportját redukáljuk. 20 Ha végtermékként monoalkilaminometilcikloalkilésztert kívánunk előállítani, ahhoz a megfelelő benzilalkilaminometilcikloalkilészter hidrogénezésével juthatunk. A találmány szerinti előállítási eljárást az [A] 25 reakcióséma szemlélteti. Ezekben a vegyületekben R, Rí és n a fenti jelentésűek. Eszerint az I általános képletű kiindulási cikloalkanont valamely aminnal és formaldehiddel reagáltatva a II általános képletű 2-(szubsztituált 30 aminometil)-cikloalkanonhoz jutunk. Ezt redukálva, például litiumaluminiumhidriddel, nátriumbórhidriddel, katalitikus hidrogénezéssel, nátriummal és alkohollal vagy nátriumizopropoxiddal, a TII általános képletű 2-(szubsztituált aminometil) 35 -cikloalkanol cisz- és transz-izomerjeinek keverékéhez jutunk. Ezt a keveréket p-nitrobenzoilhalogeniddel reagáltatva egy IV általános képletű [2-(szubsztituált aminometil)-cikloalkil]-p-nitrobenzoát-hidroklorid cisz- és transz-izomerjeinek keveré-40 két kapjuk. Célszerűen ekkor választhatjuk szét a cisz- és transz-izomerre. A IV általános képletű szétválasztott izomereket például hidrogénnel palládiumszén jelenlétében redukálva megkapjuk a kívánt V általános képletű [2-(szubsztituált amino-45 metü)-ciMoalkü]-p-aminobenzoát-hidrokloridnak a cisz-, illetve transz-izomerjét. A találmány szerint előállítható vegyületek az V transz és V cisz általános képletű sztereoizomer alakban létezhetnek. 50 Mindkét sztereoizomernek van D és L optikailag aktív alakja. Eszerint minden V általános képletű vegyületnek 4 lehetséges izomeralakja lehet: 1. transz-D-izomer 2. transz-L-izomer 55 3. cisz-D-izomer 4. cisz-L-izomer Általában a felsorolt 4 izomer közül az egyiknek lényegesen erősebb a fiziológiai hatása, mint a többi izomernek. Noha nem lehet előre 60 megmondani, hogy melyik izomer a leghatásosabb, valamely V általános képletű vegyület a következő műveletekkel rezerválható valamennyi izomerjére. A rezolválás végrehajtása után kísérletileg megállapítható, hogy melyik a fiziológiailag leghatásosabb 65 izomer, például állatokba való injektálással. A 2