163943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-1,4 benzodiazepin-származékok előállítására
3 163943 A viszonyaitól is függ. A reakció-hőmérséklet célszerűen a szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjadhet. Ez az eljárás lényegesen elonyösebb a fentebb idézett irodalmi közleményekben leírt ismert 5 eljárásoknál. így a J. Org. Chem. 28, 2456 (1963) szerint 2-amino-benzofenon-származékok etiléniminnel való reagáltatása útján igen gyenge hozamokkal kapják a kívánt benzodiazepin-származékot: például 2-amino-5-klór-benzofenonból 3,5%-os termelési 10 hányaddal állítható elő a 7-klór-5-fenil-2,3-dihidrolH-l,4-benzodiazepin. A J. Org. Chem. 28, 3013 (1963) szerint a megfelelően helyettesített 2-halogén-benzofenon-származékok etilén-diaminnal való reagáltatása útján 10% körüli hozammal lehet a 15 7-helyettesített-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepineket előállítani. A J. Org. Chem. 28, 2458 (1963) ismertetése szerinti N-metilezési eljárással is csak 25% körüli hozammal kapják a 7-klór-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepinből a 7-klór-5-fenil- 20 l-metil-2,3-dihidro-lH-l ,4-benzodiazepint. Ezzel szemben a jelen találmány szerinti eljárással, az alábbi példákban ismertetett módon ugyanezeket a vegyületeket technológiailag előnyös eljárással, 43—63%-os hozammal állíthatjuk elő, könnyen 25 hozzáférhető és szintén igen jó hozamokkal előállítható kiindulási anyagokból. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, valamint a megfelelő kiindulási anyagok előállítási módját közelebbről az alábbi példák 30 szemléltetik: megjegyzendő azonban, hogy ezek a példák csupán a találmány jobb megértését szolgálják és a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a konkrét példákra korlátozva. 35 1. példa: 5 g 2-[N-metil-N-(/3-aminoetil)-amino]-5-klór-benz- 40 hidrolt 100 ml benzolban oldunk és ehhez az oldathoz 10 g mangándioxidot adunk, majd az elegyet keverés közben 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük, majd a szűrletet 45 csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 4,5 g vöröses narancsszínű olajszerű terméket kapunk. Ezt a terméket szilikagélen kromatografáljuk és benzollal eluálunk. Ily módon halványsárga olajszerű termék alakjában kapjuk az 1-metil-5-fenil-7- 50 klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint, amely éter és benzin elegyéből átkristályosítva, 95-97 C°-on olvadó kristályokat képez. Hozam: 3 g (63%). A fenti eljárás kiindulási anyagaként felhasználásra kerülő 2-[N-metÜ-N-(j3-aminoetil)-amino]-5- 55 klór-benzhidrolt az alábbi módokon állíthatjuk elő: a) 4 g 2-metilamino-5-klór-benzofenont vízmentes éterben 3 g lítium-alumínium-hidriddel reagáltatunk szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. Ily módon 2-metilamino-5-klór-benzhidrolt kapunk: ezt nehéz- 60 benzinből átkristályosítva 3,2 g 90 C°-on olvadó kristályos terméket kapunk. 3 g 2-metilamino-5-klór-benzhidrol és 1,7 g nátrium-hidrogén-karbonát elegyéhez 50 ml dimetilformamidban cseppenként hozzáadunk 1 g klór- 65 acetonitrilt. Az elegyet 2 óra hosszat melegítjük 100-105 C° hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet benzollal extraháljuk: 3,3 g olajszerű 2-(N-metil-N-cianometil-amino)-5-klór-benzhidrolt kapunk. Ezt az olajszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk: etil-acetáttal eluálva tiszta állapotban kapjuk ezt az olajszerű terméket, amelyet azután 1,5 g lítium-alumínium-hidriddel redukálunk szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. Ily módon 3 g 2-[N-metil-N-(/3-aminoetil]-amino-5-klór-benzhidrolt kapunk. E termék infravörös színképének jellemző adatai: i>max : 3400, 3300 cm"1 . b) 20 g 2-aminometil-3-fenil-5-klór-l-metil-indol, 80 ml piridin és 141 g tozil-klorid elegyét 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután csökkentett nyomáson oetöményítjük, majd vizes kálium-karbonát oldattal hígítjuk, kloroformmal extraháljuk és az elkülönített kloroformos kivonatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk: az így kapott 2-(tozilamino-metil)-3-fenil-5-klór-lmetil-indol etanol és benzol elegyéből kristályosítva 229-230 C°-on olvadó színtelen tukristályokat képez. 19,5 g fenti módon kapott 2-(tozilamino-metil)-3-fenil-5-klór-l-metil-indolt 20 ml vízben 20 g krómsavanhidriddel reagáltatunk szobahőmérsékleten, 15 órai keverés közben. A reakcióelegyet azután vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist elkülönítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 18,8 g 2-(N-metil-tozilaminoacetamido)-5-klór-benzofenont kapunk. Etanol és benzol elegyéből történő átkristályosítás után ez a termék 183,5-184,5 C°-on olvad. 10,3 g fenti módon kapott 2-(N-metil-tozilamino-acetamido)-5-klór-benzofenont 120 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk: e szuszpenzióhoz 4 g lítium-alumínium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adjuk. Ily módon 6,5 g 2-[N-metil-N-(j3-aminoetil)-amino]-5-klór-benzhidrolt kapunk sárga olajszerű termék alakjában. E termék infravörös színképének jellemző adatai: fmax : 3400, 3300 cm" 1 . 2. példa: 3 g 2-[N-metü-N-(ß-aminoetil)-amino]-5-klor-benzhidrolt 30 ml jégecetben oldunk és az oldathoz 15 C° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3 g krómsavanhidrid 3 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 20 C° hőmérsékleten 13 óra hosszat keverjük, majd jeges vízzel hígítjuk, vizes nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük és kloroformmá extraháljuk. Az elkülönített kloroformos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és a kloroformot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel: az így kapott 1 -metil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l ,4-benzodiazepin 95-97 C°-on olvad. Hozam: 1,2 g (43%). 2
