163913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(4'-amino-1'-TIO- vagy oxaciklohexán-4' karboxamido)- penicillánsav-származékok előállítására

3 163913 4 csoportot szolvolizis vagy hidrogenolizis útján felszabadítjuk és/vagy a só alakjában kapott termékből a savat felszabadítjuk és/vagy a kapott savat valamely fiziológiai szempontból ártalmatlan sóvá alakítjuk át. A továbbiakban X, R, és R2 jelentése a fentiekkel azonos akkor is, ha ez nincs külön megemlítve. A 6-amino-penicillánsavnak vagy sójának a (II) általános képletű aminosavval vagy annak valamely funkcionális származékával való reagáltatását az ilyenfajta acilezési reakció esetében ismert módszerekkel, például az 1 146 061 és 1 445 419 sz. közzétett német szabadalmi bejelentések, illetőleg az 1 645 910 sz. nyilvánosságrahozott német szabadalmi bejelentés' (mindhárom esetben Német Szövetségi Köztársaság-beli bejelentésekről van szó) leírásában ismertetett módszerekkel folytatjuk le. Ha a találmány szerinti eljárásban kiindulóanyagként nem szabad 6-amino-penicillánsavat, hanem e sav valamely sóját alkalmazzuk, úgy erre a célra különösen az említett sav semleges sói alkalmasak, így elsősorban az alkálifém-, mint litium-, nátriumvagy káliumsó, továbbá az alkáliföldfém-, mint magnézium-, kalcium- vagy báriumsó, valamint az ammóniumsók alkalmazhatók előnyösen. Az utóbb említett ammóniumsók sorába tartoznak az aminokból, különösen a tercier aminokból, például trietilaminból, trietanolaminból, piridinből vagy kollidinból levezethető sók is: ezek különösen előnyös kiindulóanyagok a találmány szerinti eljárásban. Az említett sókat vagy közvetlenül alkalmazzuk kiindulóanyagként vagy magában a reakcióelegyben képezzük őket 6-amino-penicillánsav és például nátriumhidrogénkarbonát, dinátriumhidrogénfoszfát vagy trietilamin reagáltatása útján. A (II) általános képletű aminosavak részben már ismert vegyületek, részben pedig ismert eljárásokkal, például a megfelelő hidantoinok savas vagy alkalikus hasítása útján állíthatók elő. Az említett hidantoinokat viszont a (III) általános képletű ketonokból — e képletben X, Rí és R2 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - állíthatjuk elő a szokásos módszerekkel, például valamely alkálifémcianiddal vagy ammóniumkarbonáttal való reagáltatás útján. A (II) általános képletű savak e találmány céljaira felhasználható funkcionális származékainak példáiként elsősorban a savhalogenidek és ezek savaddiciós sói, például a halogenid-hidrohalogenidek, előnyösen a savklorid-hidrokloridok és savbromid-hidrobromidok említhetők. Eljárhatunk azonban olymódon is, hogy először az alfa-aminocsoportot önmagában ismert módon valamely erre alkalmas védőcsoporttal védjük, például valamely |3-dikarbonil-vegyülettel vagy valamely klórhangyasav-benzilészterrel való reagáltatás útján, majd e vegyületet anhidriddé, vegyes anhidriddé, aziddá vagy aktivált észterré alakítjuk. Az aminocsoporton védett (II) általános képletű savak vegyes anhidridjeiként például a rövidszénláncú zsírsavakkal, különösen az ecetsavval vagy helyettesített ecetsavakkal, mint pivalinsawal vagy ciánecetsawal, továbbá a szénsav-félészterekkel képezett anhidridek alkalmazhatók: ez utóbbiak például az a-aminocsoporton védett (II) általános képletű aminosavak klórhangyasav-benzilészterrel, -p-nitrobenzilészterrel, -izobutilészterrel, -etilészter-5 rel vagy -allilészterrel való reagáltatása útján állíthatók elő. A (II) általános képletű savak aktivált észtereiként például a p-nitrofenollal, p-nitrotiofenollal, metilén-ciánhidrinnel vagy N-hidroxi-szukcinimiddel 10 képezett észterek említhetők. A (II) általános képletű aminosavak előnyös funkcionális származékaiként a (IV) általános képletű spiro[4,5]dekándionok -e képletben X, R! és R2 jelentése megegyezik az (I) általános 15 képlét alatt adott meghatározás szerintivel -említhetők. Ezeket olymódon állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű aminosavakat foszgénnel, vagy N-karbalkoxi-aminosavakat tionilkloriddal reagáltatunk, vagy pedig a,a-dikarbonsav-monoazi-20 dókat hőhatással elbontunk. A 6-amino-penicillánsavakat vagy sóikat valamely a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében reagáltathatjuk a (II) általános képletű aminosavakkal vagy ezek funkcionális származékai-25 val. Oldószerként erre a célra különösen a klórozott szénhidrogének, mint a metilénklorid vagy kloroform, továbbá éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, ketonok, mint aceton vagy butanon, amidok, mint dimetilformamid vagy 30 dimetüacetamid, szulfoxidok, mint dimetilszulfoxid, víz, vagy szerves vagy vizes szervetlen bázisok, például a 6-amino-penicillánsav kívánt sójának képzésére szolgáló bázis, mint trietilamin vagy vizes nátronlúg feleslege alkalmasak. Felhasználhatók 35 reakcióközegként az említett oldószerek különféle elegyei is. A reakciót általában -70 C° és +50 C° közötti, előnyösen — 10C° és +20 C° közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. A reakcióidő függ a választott 40 kiindulóanyagok természetétől, valamint a reakcióhőmérséklettől: általában 5 perctől 72 óráig terjedő reakcióidővel dolgozhatunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során az aminocsoporton védett (II) általános 45 képletű aminosavakat előnyösen valamely vízlekötőszer, például valamely karbodiimid, mint diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk a 6-amino-penicillánsawal vagy ennek sójával. így például a 6-amino-penicillánsav valamely sójának, 50 mint a trietilaminsojának metilénkloriddal, víztartalmú dioxánnal vagy víztartalmú tetrahidrofuránnal készített oldatához a karbodiimidet, valamint valamely, az aminocsoporton védett (II) általános képletű aminosavat valamely, a reakció szempontjá-55 ból közömbös oldószerben oldott alakban adjuk hozzá. Ezt a reakciót előnyösen a semleges pH-tartomány közelében, különösen 5 és 8 közötti pH-értéken folytathatjuk le. A karbodiimidből képződött karbamidszármazékot azután kiszűrjük a 60 reakcióelegyből és az oldat óvatos bepárlása útján kinyerjük a képződött, az aminocsoporton védett penicillinszármazékot. A (II) általános képletű aminosavak funkcionális származékait, különösen a halogenideket és az 65 anhidrideket, célszerűen valamely savlekötőszer 2