163907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prosztaglandinokkal analóg 7-[2-(3-hidroxialkil)-1-ciklopentil]- heptánsav-származékok hidrolizissel való előállítására
11 163907 12 k) 7-{ 3-(2-tetrahidropiranüoxi)-2-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-oktil]-ciklopentil} --hepta-2,4,6-triénsav-etüészter 19,24 g 5-etoxikarbonü-penta-2,4-dienil-trifenüfoszfóniumbromidnak 1250 ml vízzel készült oldatához 1-3°-on keverés közben hozzáadunk 50 ml n vizes nátriumhidroxid-oldatot, a reakciókeveréket kloroformmal extraháljuk, és a kivonatot kb. 300 ml-re koncentráljuk. Az így kapott 5-etoxikarbonil-penta-2,4-dienil-trifenilfoszforán oldathoz 2°-on nitrogénatmoszférában hozzáadjuk a j) szakaszban készült 10,25 g 3 - ( 2-tetrahidropiraniloxi)-2-[-(2-tetrahidropiraniloxi)oktil]-ciklopentán-karbaldehidnek 25 ml kloroformmal készült oldatát. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk, a kloroformot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 3 izben forró petroléterrel (fp. 40-60°) extraháljuk. Az egyesített petroléteres kivonatokat lehűtjük, és a kivált trifenilfoszfinoxid eltávolítására leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Petroléterrel (fp. 40-60°) eluálva 8,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. \max 306 mju, e 23 800 (etanolban); vm3X 1700 cm"1 , 1610 cm"1 (folyadékhártya). A kiindulási anyagként használt 5-etoxikarbonflpenta-2,4-dienil-trifenilfoszfóniumbromid a következőképpen készül: 34 g trifenilfoszfinnak 300 ml vízmentes benzollal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 30 g 6-brómhexa-2,4-diénsav-etilésztert. 18 óra múlva a benzolt leöntjük a kicsapódott pasztáról, majd dietilétert adunk hozzá, mire a paszta megszilárdul. A szilárd terméket az éterben szétdörzsöljük, és a szuszpenziót szűréssel elválasztva 40 g 5-etoxikarbonü-penta-2,4-dienil-trifenilfoszfóniumbromidot kapunk. Olvadáspontja 139—144°. 1) 7- { 3-(2-tetrahidropiranüoxi>2-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-oktil]-ciklopentil^ -heptánsav-etilészter A k) szakaszban készült 8,5 g 7-{, 3-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-oktil]-ciklopentü} -hepta-2,4,6-triénsav-etilésztert feloldunk 150 ml etanolban, és katalitikusan hidrogénezzük 5%-os palládiumszén jelenlétében szobahőmérsékleten 15 att hidrogénnyomáson. A katalizátort kiszűrjük, és az etanolt vákuumban eltávolítva 7,2 g cím szerinti vegyületet kapunk: n" = 1,473. Ezt kiindulási anyagként használjuk majd további tisztítás nélkül a következő műveletben. m) 7-[3-Hidroxi-2-(3-hidroxioktü)-ciklopentilj-heptánsav-etilészter Az 1. szakaszban készült 8,0 g 7-{ 3-(2-tetrahidropiranüoxi)-2-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-oktil]-ciklopentil) -heptánsav-etÜészternek, 100 ml etán ólnak, 200 ni n sósavnak, és 15 g hidrogénfázisú Dowex AG50W-X8 kationcserélő gyantának a keverékét 24 óra hosszat 50-60°-on keverjük. Ezután a keveréket lehűtjük, szűrőre visszük, és a szűrési maradékot dietüéterrel és vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat vákuumban bepároljuk a szerves oldószerek eltávolítására, a vizes maradékot dietüéterrel extraháljuk, és az 5 éteres kivonatot vízmentes nátriumkarbonáton szárítjuk. Az étert vákuumban eltávolítva 4,8 g 7-[3-hidroxi-2-(3-hidroxioktil)-ciklopentil]-heptánsavetilésztert kapunk. Ezt további tisztítás nélkül kiindulási anyagként használjuk a következő 10 műveletben. n) 7-[3-hidroxi-2-(3-hidroxioktil>ciklopentilj-heptánsav 15 Az m) szakaszban készült 4,8 g nyers 7-[3-hidroxi-2-(3-hidroxioktil)-ciklopentil]-heptánsav-etilészternek, 50 ml etanolnak és 50 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatnak a keverékét visszafolyatás közben 18 óra hosszat forraljuk. Az etanolt 20 vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, és a bázisos oldatot dietüéterrel extraháljuk. A vizes fázist 2n sósav hozzácsepegtetésével 1 pH-ra állítjuk be, majd dietüéterrel extraháljuk, és az éteres kivonatot magnéziumszulfáton szárít-25 juk. Az étert vákuumban elpárologtatva 3,4 g 7-[3-hidroxi-2-(3-hidroxioktÜ)-ciklopentü]-heptánsavat kapunk sztereoizomerek keverékeként. Ezt megtisztítjuk és részben elválasztjuk kovasavgélen (HF 254-366) végzett preparativ vékonyréteges 30 kromatografálással, eluensként 65:15:1 térfogatarányú benzol-dioxán-ecetsav elegyet alkalmazva. Az adszorbensből megfelelő részeket leemelünk a tartó üveglemezről, és Soxhlet-készülékben dietüéterrel extraháljuk. Az oldószerfronttól távolabb eső rész 35 éteres kivonatát szárazra bepárolva l,4g7-[3-hidroxi-2-(3-hidroxioktü)-ciklopentíl]-heptánsavat kapunk. [(a) sztereoizomer feltételezhetően az a sztereoizomer, amelyben a hidroxUcsoport relatív konfigurációja a gyűrűben transz a 3-hidroxioktÜ 40 oldaüánchoz.] Az izomer spektroszkópiai tulajdonságai a következők: "max 1700 cm"1 (folyadékhártya), NMR (kb. lOVos oldat deuterokloroformban): 0,895 (triplett J = 4 1/2c/s, vég-CH3), 1,385 (szingiüett, 45 lánc-CH2 -)l,4~25 (multiplettek), 2,326 (triplett J= 5 1/2c/s, -CH2 C), 3,58 és 3,855 (multiplettek), 5,55 (3H = -OH és -COOH). Az oldószerfronthoz közelebb eső rész éteres kivonatát szárazra bepárolva 0,8 g keveréket (b) 50 kapunk; ez mindkét lehetséges sztereoizomert (ciszt és transzot) tartalmazza, és további NMR sávja van 4,26-nél (multiplett). 55 2. példa a) l,4-Dioxa-6-(3-acetoxioktü)-7-cianospiro[4,4]nonán 60 Az 1. példa g) szakasza szerint készült 27,9 g 2-(3-acetoxioktü)-3-cianociklopentanonnak, 7t 5 g etüénglikolnak és 1,0 g p-toluolszulfonsavnak a keverékét 300 ml benzoüal 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, és a felszabaduló 65 vizet áUandóan eltávolítjuk Dean-Stark feltéttel. Az 6
