163907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prosztaglandinokkal analóg 7-[2-(3-hidroxialkil)-1-ciklopentil]- heptánsav-származékok hidrolizissel való előállítására
7 163907 8 szervezetre ahhoz, hogy gyógyhatású adagokban alkalmazva az I általános képletnek megfelelő savas vegyület kedvező farmakológiai hatását a kationnak tulajdonítható másodlagos hatások nem rontják le. Általában előnyösek a vízben oldható sók. Alkalmas sók az alkálifémek, például nátrium és kálium sói, továbbá az ammóniumsók, és farmakológiailag elfogadható, vagyis nem toxikus aminsók. Karbonsavakkal való sóképzésre alkalmas aminők jól ismertek, és elméletileg az ammónia egy vagy több hidrogénatomjának azonos vagy különböző 1—6 szénatomos alkilcsoporttal, 1—3 szénatomos hidroxialkilcsoporttal, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, fenilcsoporttal, 7-11 szénatomos fenilalkÜcsoporttal vagy olyan 7-15 szénatomos fenilalkilcsoporttal való helyettesítésével keletkeznek, amelyben az alkilrész hidroxilcsoportokkal van szubsztituálva. A fenilcsoport vagy a fenilalkilcsoportok fenilrésze szubsztituálva lehet egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal. Alkalmas aminők továbbá az ammónia két hidrogénatomjának egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatommá megszakított, az ammónia nitrogénatomjával együtt öt- vagy hattagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt alkotó vegyületek is, amelyeknek a heterociklusos gyűrűje adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva. Alkalmas ilyen amin-kationok például a mono-, dies trimetilammónium, mono-, di- és trietilammónium, mono-, di- és tripropilammónium, mono-, dies triizopropilammónium, etildimetilammónium, mono-, di- és tri-2-hidroxietilammónium, etil-bisz(2-hidroxietil)-ammómum, butil-mono(2-hidroxietil)ammónium, trisz-(hidroximetil)-metilammómum, ciklohexilammónium, benzilammómum, benzildimetilammónium, dibenzilammónium, fenil-2-hidroxietilammónium, piperidinium, morfolinium, pirrolidinium, piperazinium, 1-metil-piperidinium, 4-etilmorfolinium, 1-izopropil-pirrolidinium, 1,4-dimetilpiperazinium, 1-butil-piperidinium, 2-metilpiperidinium és l-etil-2-metüpiperidinium. A nem toxikus sók az I általános képletű vegyületekből ismert módszerek szerint állíthatók elő, például olyan I általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében R2 hidroxilcsoportot jelent, és a megfelelő bázisnak, például alkálifémhidroxidnak vagy -karbonátnak, ammóniának vagy egy aminnak alkalmas oldószerben, alkálifémsók előállítása esetében előnyösen vízben és aminsók esetében vízben vagy izopropanolban, sztöchiometrikus arányban egymással való reagáltatásával. A sók elkülöníthetők az oldatuk liofilizálásával, vagy ha eléggé oldhatatlanok a reakcióközegben, szűréssel, adott esetben az oldószer előzetes részleges eltávolítása után. „Ismert módszereken" ebben a leírásban korábban használt vagy a kémiai irodalomban leírt módszereket értjük. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 n-pentilcsoportot jelent, R2 hidroxilcsoportot vagy olyan —OR 4 általános képletű csoportot jelent, amelynek képletében R metil- vagy etilcsoportot jelent, és R hidrogénatomot jelent, és ha R2 hidroxilcsoportot képvisel, ezek nem toxikus sói. Különösen előnyös vegyület a 7-[3-hidroxi-2-(3-hidroxioktil)-ciklopentil]-heptánsavnak az a sztereoizomerje, amelyben a ciklopentángyűrűn lévő hidroxilcsoport relativ konfigurációja feltételezhe-5 tőén transz a 3-hidroxioktil-oldallánchoz képest (1. példa). A következő példák szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa a) l,4-Dioxa-6-(3-oxooktii)-spiro 15 [4,4]nonán 372 g l,4-dioxa-6-(2-cianoetil)-spiro[4,4]nonánnak [készült T. Henshall és E.W. Parnell (J. Chem. Soc. 1962, 661) módszere szerint] 1 liter 20 vízmentes dietiléterrel készült oldatát keverés közben 3/4 óra alatt hozzácsepegtetjük 1,5 egyenérték pen tUmagnéziumbromid-oldathoz (készült 491 g pentilbromid 750 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatának 1,5 liter vízmentes 25 dietiléterben szuszpendált 90,6 g magnéziummal való reagáltatásával). A reakciókeveréket 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, és a lehűlt keveréket telített vizes ammóniumklorid oldattal óvatosan elbontjuk, leszűrjük, és az éteres fázist 30 elválasztjuk. A vizes fázist 2 ízben dietiléterrel extraháljuk, és az egyesített éteres kivonatokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A dietilétert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot ledesztillálva nyers l,4-dioxa-6-(3-oxooktil)-spi-35 ro[4,4]nonánt kapunk. Forráspontja 0,1 torr nyomáson 110-145°. Ezt újra desztillálva 251 g cím szerinti terméket kapunk. Forráspontja 0,05-0,1 ton nyomáson 135-140°: n|,2 \ = 1,462. b) l,4-Dioxa-6-(3-hidroxioktil>spiro [4,4]nonán 45 Az a) szakaszban készült 250 g l,4-dioxa-6-(3-oxooktil)-spiro[4,4]nonánnak 100 ml etanollal készült oldatát 37,5 g Raney-nikkel jelenlétében 45 att hidrogénnyomáson 105°-on 8 óra hosszat katalitikusan hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése 50 és az etanol vákuumban való elpárologtatása után 230 g l,4-dioxa-6-(3-hidroxioktil)-spiro[4,4]nonánt kapunk. Forráspontja 0,5-0,1 torr nyomáson 120-130°; nfj4 = 1,4715. 55 c) l,4-Dioxa-6-(3-acetoxioktil)-spiro [4,4]nonán A b) szakaszban készült 229 g l,4-dioxa-6-(3-60 hidroxioktil)-spiro[4,4]nonánt 1150 ml ecetsavanhidridben 2 óra hosszat 100°-on melegítjük. Az ecetsavanhidrid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot ledesztillálva 245 g l,4-dioxa-6-(3-acetoxioktil)-spiro[4,4]nonánt kapunk. Fonáspontja 65 0,05 torr nyomáson 140-145°: nf,6 ] = 1,458. 4
