163852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,6,9-tetrahidro- 2,9-dioxotiazolo[5,4-f]- kinolin-8-karbonsav-származékok előállítására
163852 Azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, melyekben R« jelentése helyettesített aminoalkiloxi-, helyettesített aminoalkilamino-, alkilpiperazino- vagy hasonló bázikus jellegű csoport, az ismert módszerekkel könnyen átalakíthatók szerves, illetőleg szervetlen savakai savaddiciós sókká. Ezek a sók vízben jobban oldódnak, mint az eredeti bázisok, ezért orálisan előnyösebben adagolhatok. A találmány szerinti vegyületek kiváló in vitro, valamint in vivo antibakteriális aktivitással rendelkeznek. Az I táblázat a találmány szerinti vegyületek antibakteriális aktivitását mutatja az ismert antibakteriális szerrel, a nalidixinsawal összehasonlítva. A táblázat a legkisebb gátlási koncentrációkat tartalmazza X/ml-ben kifejezve, félszintetikus Shigella dysenterise táptalaj alkalmazása esetén. Ebben a táblázatban feltüntetjük a vizsgált (I) általános képletű vegyületek Rs, R' és R* szubsztituenseit. I. Táblázat Minimális gátlási koncentráció (ml; 37 C*, 48 óra) 10 15 20 A vegyület B vegyület C ve- Nagyület lidixinsav R3 Metil Metil Metil Etil Etil Etil R* -OCH.CHjfi^-OCHjCHjlOí -OCH, OCOtíH,"^ Esherichi coli Olli 1,6 1.6 1,6 3.2 il. Táblázat A találmány szerinti vegyületek várkoncentrációja orális iás után (7/ml) I. Táblázat folytatásai Shigella dysenteriae Hanabusa Shigella flexneri 253 Salmonella typhosa H901 Staphylococcus aureus Terajima Cory ne bacterium diphtheriae PW8 1.6 1,6 1.6 25 12,5 1,6 1,6 1,6 25 1,6 1,6 1,6 3,2 6,3 3,2 12,5 100 12,5 12,5 25 A II. táblázat a találmány szerinti néhány ' i vegyület kimagasló, vérszintjét mutatja: A vérszintet a D-vegyület szintjével összehasonlítva fe" jezzilk ki. Az értékeléshez megmérjük olyan majmoktól vett vérszérum gátlási gyűrűinek átmérőit, melyek mindegyike a vizsgált vegyületből 400 mg/kg dózist kapott. Ezeket az átmérőket a D-vegyület adott koncentrációinak megfelelő gátlási gyűrűk átmérőiből felvett standard görbével 30 hasonlítjuk össze. 35 D vegyület', A vegyület B vegyület E vegyület R5 R» Metil Etil Metil Etil Metil Etil Metil Etil R* -ONa ,N \ -OCH2 CH,N 0 -OCH 2 CH 2 N -CH| 2 óra után 1,2 17.4 4,5 15,0 6 óra után 0,3 4,7 0,4 23,3 A fenti A, B és E vegyületek hidrokloridjának toxicitása: orálisan egerekbe adagolva 2 g/kg volt. 1. példa (Kiindulási anyag előállítása) a) 94 ml dimetüformamidban 4,7 g 9-hidroxi- 2-metiltiotiazok) [5,4-fJkinolin-8-karbonsavas-etilészter, 4,1 g káliumkarbonát és 11,5 g etiljodid elegyét 100-105 C°-on 3 1/2 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot forró kloroformmal extraháljuk és ezután az oldószert ledesztilláljuk. A terméket acetonból átkristályosítva a 4,1 g 6,9-dihidro-2- metiltio-9-oxotiazolo [5,4-f] kinolin- 8-karbonsavas-etilés 65 színtelen, tűs, kristályos anyagot kapjuk. Olvadáspont: 197-199 C°. Elemzési eredmény (Clé H lé 0 3 N,S, képletre) számított: C=55,15%; H=4,63%; N=8,04%; mért; C=55,11%;H=4,59%;N=7,86%. b) 500 ml jégecet és az a) művelet 10,4 g termékének oldatához, keverés közben, 30—40 C°-on, 1 óra alatt 120 ml 7,5%-os vizes káliumpermanganát-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 1/2 óra hosszat még tovább keverjük, majd jeges vizet és nátriumszulfitot adunk hozzá. A kapott csapadékot leszűrjük, majd vízzel és metanollal mossuk. A nyers terméket 1,2-diklóretánból átkristályosítva 8,0 g 6-etil- 6,9-dihidro- 2-metilszulfonil- 9-oxotia-60 65 2
