163847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilacethidroxámsav- származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. IX. 8. (CI-1157) Elsőbbsége: Svájc, 1970. IX. 9. (13415/70 1971. VII. 16.(10580/71 Közzététel napja 1973. VI. 28. Megjelent 1975. IV.28. 163847 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 119/00 | *• ffönyiríír * %*,.. /"/alt Feltaláló dr. Sallmann Alfred vegyész, Bottmingen/BL, dr. Pfister Rudolf vegyész, Basel, Svájc. Tulajdonos C1BA-GEIGY AG., Basel, Svájc. Eljárás fenilacethidroxámsav származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező új fenilacethidroxámsav-származékok, valamint ezek sóinak, továbbá ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány tárgya különösen eljárás az (I) általános képletű új fenilacethidroxámsav-származékok, valamint sóinak előállítására, mely képletben R, jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy a 35 rendszámig bezárólag halogénatom, R2 hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, a 35 rendszámig bezárólag halogénatom, vagy trifluormetilcsoport, 10 1b hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-csoport. R, . R. és Rj . egyidejű hidrogénatom jelentésének kizárásával A következőkben az alku-csoportokkal es a/ ezekből levezethető csoportokkal összefüggésben alkalmazott „kis szénatomszámú" kifejezéssel olyan csoportokat jelölünk. 20 melyek 6 szénatomnál nem több, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmaznak. Kis szénatomszámú alkil-csoport pl. metil-, etil-, propil-. izopropil-, vagy egyenes- vagy elágazóláncú, tetszés szerinti helyzetben kötött butil-, pentil- vagy hexü-csoport. 25 Az R,, R, és R3

helyettesítők, mint kis szénatomszámú, előnyösen 1-2 szénatomszámú alkil- csoportok, pl. metilvagy etil-csoport. R,, R, és R3

helyettesítőkként különösen előnyös halogénatom a fluor- és klóratom. 30 Az említett R,, R, és R3

helyettesítők előnyösen oés/vagy m-helyzetben állnak. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek sóira is. Gyógyszerek készítésénél azokat a sókat alkalmazzák, melyek gyogyaszatilag ártalmatlanok. Ezalatt az 35 163847 olyan bázisokból levezethető sókat kell érteni, amelyeknek kationjai a szóbajöhető adagolásoknál semmilyen hatást nem mutatnak, vagy csak a kívánt gyógyászati hatást mutatják. További előny még. ha a hatóanyagként felhasználásra kerülő sók jól kristályosodnak és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé nedvszívók. Az (I) általános képletű vegyületekkel történő sóképzésnél például olyan szervetlen bázisok kerülhetnek felhasználásra, mint amilyenek pl. az alkáli- vagy alkáliföldfémhidroxidok vizes, vagy vizes-alkoholos oldatai. A jelen találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, így gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatást mutatnak, amint az állatkísérletekkel, pl. egereknél 3-50 mg/kg perorális adagolás esetében, bizonyítható volt. A vegyületek továbbá viszonylag csekély toxicitásukkal és a gyomor és bélrendszerben mutatott jo eiviselhetőségükkel tűnnek ki, mint ahogy azt a standard-állatkísérletek ugyancsak bizonyították. Az (I) általános képletű új vegyületek fájdalomcsillapító hatását például orális adagolással E. Siegmund. R. Cadmus és G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95_ 729 (1957) által leírt módszerrel bizonyítottuk, mely a 2-fenil-l,4- benzokinon intraperitoneális injektálásával előidézett szindrómák megakadályozásához szükséges anyagmennyiséget meghatározza. Az (I) általános képletű, helyettesített o-anilino- fenilaccthidroxámsavszármazékok gyulladásgátló hatását például oralis adagolással tengeri malacokon G. Wilhelmi, Schweiz, Med. Wochenschrift 79, 577 (1949) által leírt UV-eritema-teszttel, patkányokon G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol, 15, 187 (1965) áital leírt Bolus alba-ödéma-teszttel. bizonyítottuk. További kísérlettel, az úgynevezett vattagianulóma -teszttel bizonyítottuk meg a gyulladasgatló hatást es az elviselhetőséget. Ezeknél a kísérleteknél patkányok hátbőre alá, éternarkózisban, két-két 1 cm hosszú vattatampont szubkután beültettünk. Ezután tíz egymást követő napon a kísérleti állatokat azonos adaggal kezeltük. A tizenegyedik