163818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-propiono-2',6'-xilidid előállítására,antiaritmiás hatás

163818 3. táblázat Vizsgált vegyület Lidokain 2-amino-propiono-2',6'-xilidid Vizsgált kutyák száma Antiaritmiás tünetet mutató kutyák száma Antiaritmiás adag (kumulatív mg/kg) Antiaritmiás hatás tartama (perc)** Toxikus adag (kumulatív mg/kg) 2 2 36 és 55 5 és 5 55 és 70 1 1 75 71 81 A rendellenes ventrikuláris szívverések az összes szívverés 5%-a alá csökkennek. Az elnyomott rendellenes szívverések 50%-a visszatér. York 1970. 1. fejezet]. Az találtuk, hogy a lidokain oldat 5 perc elteltével csökkenti az ideg akciós 25. potenciálját a normális potenciál 78%-ával, viszont a találmány szerint előállított vegyület nem fejt ki akciós potenciált csökkentő hatást az idegnek az oldatnak való 96 perces kitétele után sem. Az elkötést a bal aurikuláris függelék disztális 30 szegélyén végeztük. Kettős kötést vezettünk el a szabad artéria alatt, és elvágva két kötést kaptunk azonos helyzetben az artérián. Az elsőt egy tűvel lazán az artéria köré húztuk. 30 perc múlva a második kötés meghúzásával zártuk az artériát. 35 Az eddig általánosan elismert felfogás ellenére, amely szerint az antiaritmiás hatás és a helyi érzéstelenítő hatás szorosan összefüggenek, és a primer aminők sokkal gyengébb helyi érzéstelenítőszerek, mint a megfelelő szekunder aminők, a 2-amino-propiono-2', 40 6'-xilididnek, bár gyenge a helyi érzéstelenítő hatása, erős és hosszú tartamú antiaritmiás hatása van. [A. P. Truant és B. Takman „Local Anesthetics", Drills, Pharmacology and Medicine, McGraw-Hill, New York, (1965) és F. F. Doerge „Local Anesthetic 45 Agents", Textbook of Organic Medicinal and Pharmacentical Chemistry 5. kiadás, C. O. Wilson és munkatársai, Lippincott, Philadelphia (1966), 597-598. oldal]. A találmány értelmében a 2-amino-propiono^2', 50 6'-xilididet úgy állítjuk elő, hogy 2-klór-, 2-brómvagy 2-jód-propiono-2',6'-xilididet vizes-alkoholos vagy alkoholos oldatban ammóniával reagáltatunk. Az ammóniát gázként vezetjük az oldatba folytonosan vagy szakaszosan, alacsony hőmérsékleten. Vizes 55 ammóniumhidroxid-oldat, alkohol és gáznemű ammónia keveréke is használható. A reagensek szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten tarthatók autoklávban. Ha szobahőmérsékletet alkalmazunk, a reakciókeveréket 4-9 napig keverjük. Példa 2-Amino-propino-2,6'-xilidid előállítása 50 g (0,195 mól) 2-bróm-2',6'-propionoxilididet 500 ml 95%-os etanol és 400 ml tömény, vizes, ammónia-oldat keverékében szuszpendálunk, és a szuszpenziót mechanikus keverés közben szobahőmérsékleten gáznemű ammóniával telítjük. 25 óra múlva a reakciókeveréket ismét telítjük ammóniával. A szobahőmérsékleten való keverést összesen 116 óra hosszat folytatjuk, majd mintát veszünk. (Gázkromatografálással megállapítható, hogy a brómszármazék 95%-ban átalakult a cím szerinti termékké.) Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz 80 ml 3 n sósavat adunk. 220 ml víz hozzáadása után az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Az így kapott 9,5 g oldhatatlan anyag főképp reagálatlan brómvegyületből áll. A szűrletet 50 ml 7 n nátriumhidroxid-oldattal reagáltatjuk, a reakcióterméket 50 ml, majd 2 ízben 25 ml metilénkloriddal extraháljuk, az oldatot káliumkarbonáton szárítjuk, majd bepároljuk. 26,8 g cím szerinti termék marad viissza. Kitermelés az elméletinek 71,4%-a. Ez a maradék színtelen, megszilárduló olaj. A maradékot 200 ml kloroformban oldjuk, és az oldatba hidrogénklorid gázt buborékoltatunk addig, amit az oldat mintája nedves indikátorpapírral savas reakciót mutat. A keletkezett csapadékot - hidroklorid só - szűréssel elválasztjuk, kloroformmal mossuk, és megszárítjuk. Olvadáspontja 246—247,5 C°. Gázkromatográfiai analízis szerint az anyag homogén. \