163789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolinon-származékok előállítására

163789 3 4 zsék, kapszulák, kúpok, oldatok, elixírek és hasonlók alakjában orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Korábban már ismertettek néhány eljárást az (I) általános képletű kinazolinon-szarmazékok előállítására. Az egyik ismert eljárásváltozat szerint a megfelelő 2-amino-benzofenon-származékokat alkil-izocianátokkal reagáltatják, majd a kapott 3-alkil-2(3H)-kinazolinon-származékokat redukálják (W. Metlesics és mtsai: J. Org. Chem. 31, 1007 1966). A találmány szerinti eljárással a 3,4-dihidro-2(lH)-kinazolinon-származékokat az ismerteknél egyszerűbb és gazdaságosabb eljárással, igen tiszta állapotban és nagy hozammal állíthatjuk elő. A találmány haladó jellegét az alábbi összehasonlítással kívánjuk alátámasztani. AJ. Org. Chem. 31 1007 (1966)-ben leírt eljárásnál az összhozam értéke 62%-nál kisebb. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárásban az egyes részfolyamatok hozama a következő: 98%, 96,5%, 93%. Az összhozam ily módon 88%-ot tesz ki. Az ismert eljárás további hátrányaként említhetjük meg, hogy az kiindulási anyagként izocianátot alkalmaz, amit általában aminból és foszgénből szintetizálnak; az így előállított vegyület költségesebb kiindulási anyag mint a bejelentésünkben kiindulási anyagként felhasznált amin. Az izocianátok ipari előállítása általában nehézséget jelent. így az ipari megvalósítás szempontjából eljárásunk sokkal kedvezőbb az ismert megoldásoknál. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következőképpen állíthatjuk elő: a) a (II) általános képletű vegyületeket — ahol R, Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott, és Xi, X2 és X3 halogénatomot jelent — redukáljuk, vagy b) az (I-a) általános képletű vegyületeket — ahol Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott — (III) általános képletű alkoholok — ahol R' (rövidszénláneú)-alkil vagy cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent — reakcióképes észtereivel reagáltatjuk. A találmány szerint továbbá (I-b) általános képletű 3,4-dihidro-2(lH)-kinazolinon-származékokat állítunk elő — ahol Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott, R£ rövidszénláncú alkil-csoportot, fenil(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, cikloalkil-(rövidszénláncú) -alkil-csoportot, (rövidszénláncú) -hi droxialkil-csoportot, (rövidszénláncú)-alkanoiloxialkil-csoportot vagy (1) általános képletű csoportot jelent (az utóbbi csoportokban n, R5 és J&e jelentése a fent megadott), és R" cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent — úgy, hogy az (I-c) általános képletű vegyületeket — ahol R", Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott — (IH-a) általános képletű alkoholok — ahol R4 jelentése a fent megadott — reakcióképes észtereivel reagáltatjuk. A következőkben a találmány szerinti eljárásváltozatokat részletesen ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket az (a) eljárásváltozat szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket oldószer jelenlétében redukálószerrel reagáltatjuk. Redukálószerként pl. a következő anyagokat alkalmazhatjuk: komplex fémhidridek, így nátriumbórhidrid, litiumbórhidrid, diizobutil-alumíniumhidrid vagy vegyes fémhidridek. A redukciót katalizátor — pl. nikkel, palládium, platinaoxid, 5 réz vagy kobalt — jelenlétében hidrogénezéssel is végrehajthatjuk, vagy egyéb ismert, szén-nitrogén kettős kötés telítésére alkalmas redukciói* módsze, reket is alkalmazhatunk. Oldószerként pl. metanolt, etanolt, ízopropanolt, 10 metilénkloridot, kloroformot, széntetrakloridot, étert, tetrahidrofuránt, dimetilformamidöt, dietilformamidot, dimetilacetamidot, vizet, ecetsavat és hangyasavat alkalmazhatunk. A reakció általában szobahőmérsékleten is könnyen végbe-15 megy, kívánt esetben azonban a reakció menetét az elegy melegítésével vagy hűtésével szabályozhatjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat egyszerű eljárással állíthatjuk elő pl. úgy, hogy 20 a (IV) általános képletű trihalogén-acetanüido-származékokat — ahol R, Rí, R2, R3, Xi, X2 és X3 jelentése a fent megadott — oldószer, pl. alkohol vagy hasonló anyag jelenlétében (V) általános képletű aminnal — ahol R4 jelentése a fent meg-25 adott — vagy az (V) általános képletű amin sójával reagáltatjuk. Az (I) általános képletű kinazolinon-származékokat a b) eljárásváltozat szerint úgy állítjuk elő, hogy az (I-a) általános képletű vegyületeket bázi-30 kus kondenzálószer jelenlétében a (III) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereivel reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy első lépésben az (I-a) általános képletű vegyületeket oldószer jelenlétében bázikus kondenzálószerrel reagál-35 tatjuk, majd a kapott bázikus fémsókat kezeljük a (III) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereivel. A (III) általános képletű vegyületek reakcióképes észterei előnyösen a megfelelő halogénhid-40 rogénsav észterek —pl. kloridok, bromidok vagy jodidok —, szulfonsavészterek — pl. metánszulfonsavas, triklórmetánszulfonsavas vagy p-toluol^ szulfonsavas észterek — vagy kénsavészterek lehetnek. 45 Bázikus kondenzálószerként pl. nátriumhidridet, káliumhidridet, nátriumamidot, káliumamidot, butillitiumot, fenillitiumot, nátriummetilátot, káliummetilátot, nátriumetilátot és káliumetilátot használhatunk fel. 50 Oldószerként pl. benzolt, toluolt, xilolt, monoklórbenzolt, dimetilacetamidot, dietilacetamidot, dimetilformamidöt, étert, tetrahidrofuránt, dioxánt és dimetilszulfoxidot alkalmazhatunk. A reakciót általában szobahőmérséklet és a fel-55 használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (I-b) általános képletű kinazolinon-származékokat a c) eljárásváltozat szerint úgy állíthatjuk elő, hogy az (I-c) általános képletű vegyülete-60 ket bázikus kondenzálószer jelenlétében a (Ill-a) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereivel reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy első lépésben az (I-c) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk bázikus kondenzálószerrel oldószer 65 res közegben, majd a kapott fémsókat kezeljük a 2