163769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vinkamin-sorba tartozó pentaciklusos alkaloidok előállítására

163769 7 8 lálmány szerinti eljárással (+) illetve (— )-vinkaminná alakítjuk. A (+ )-vinkamin előállításához felhasználható l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-la-etil-l|S-karbometoxietil-12boc-indolo[2,3-a]kinolizin előállítása során az l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karbometoxietil-4-indolo[2,3-a]kinolizint elszappanosítjuk, a kapott l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karboxietil-4-oxo-indolo[2,3-a]kinolizin-izomerelegyet a tiszta cisz- és transz-izomerekre választjuk szét, a kapott tiszta cisz-izomert optikailag aktív bázis felhasználásával rezolváljuk, az 1,2,3, 4,6,7,12,12b-oktahidro-la-etil-lß-karboxietil-4-oxo-12ba-indolo[2,3-a]kinolizint elkülönítjük, majd metilészterévé alakítjuk, a kapott 1,2,3,4,6,7,12, -12b-oktahidro-la-etil-l/?-karbometoxietil-4-oxo-12ba-indolo[2,3-a]kinolizintfoszforpentaszulfiddal reagáltatjuk, és a kapott l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-la-etil-12jS-karbometoxietil-4-tioxo-12ba-indolo[2,3-a]kinolizint kénelvonó reagenssel kezeljük. Az utóbbi reakciósorozatban az 1/3-karbometoxietil-vegyületek elszappanosítását ismert módon, akálifémhidroxidok, pl. nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében végezzük. A cisz- és transzizomerek elválasztását ugyancsak ismert módon, pl. frakcionált kristályosítással végezzük. Egy előnyös eljár ás változat szerint a cisz- és transz-izomerek elválasztása során az elszappanosításkor kapót alkálifémsó-elegyből indulunk ki, majd a tiszta izomereket vetjük alá savas kezelésnek. Ha az elszappanosítási nátriumhidroxid jelenlétében végezzük, a kapott izomerelegy nátriumsóját etanolban vagy vizes etanolban, pl. 95%-os etanolban frakcionált kristályosításnak vetjük alá, majd a tiszta izomer nátriumsóját savas kezeléssel a szabad savvá alakítjuk. A cisz-izomer rezolválásához optikailag aktív bázisként pl. 1-efedrint, d-efedrint, kinint, d-oc-fenil-etilamint, cinchonint, D( —)- vagy L( + )-treo-l-p-nitrofenil-2-N,N-dimetilamino-propán-1,3-diolt, L( + )-treo-l-p-nitrofenilamino-propán-1,3-diolt vagy L( —)-treo-5-amino-6-fenil-l,3-dioxánt használhatunk fel. A fenti lépésben kapott optikailag aktív savat ásványi sav — pl. kénsav vagy sósav — katalizátor jelenlétében, metanollal észteresítjük, a metilésztert azonban diazometános reakcióval is előállíthatjuk. A kénatom lehasítását Raney-nikkellel végezhetjük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az 1 — 3. példában a kiindulási anyagok, a 4—7. példában a végtermékek előállítását írjuk le. 1. /példa 1,2,3,4,6,7,12,12b-Oktahidro-l-etil-l-karbometnxietil-indolo[2,3-a]kinozilin A. lépés: l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etiI-l-karbometoxietil-4-oxo-indolo(2,3-a]kinolizin 231,5- g triptamin, 371 g dimetil-4-etil-4-formil-pimelát [a J. Am. Chem. Soc. 86 2946 (9164) szakcikkben leírt eljárással kapott termék] és 1160 ml benzol elegyét 1 órán át visszafolyatás közben for^ raljuk, ezalatt a képződött vizet azeotrop desztillációval eltávolítjuk. Az oldatot vákuumban, 50 5 C°-on szárazra pároljuk, és a maradékot 463 ml ecetsavban felvesszük. Az elegyet 1,5 órán át viszszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 3000 ml jeges víz és 231 ml nátriumhidroxid-oldat elegyébe öntjük, az elegyet 10 metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, a mosófolyadékot metilénkloriddal extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban fel-15 vesszük, éjszakán át jéggel hűtjük, a kivált terméket leszűrjük, jéghideg etilacetáttal mossuk és szárítjuk. 366,2 g l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karbometoxietil-4-oxo-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk, op.: 135—140 C°, oldószertartalom: 5,3%0 20 Az etilacetátos anyalúgot szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml ecetsavban felvesszük,és az ele^ gyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 2000 ml jeges víz és 50 ml nátriumhidroxid-oldat elegyébe 25 öntjük. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, az etilacetátos oldatot 4 órán át jéggel hűtjük, a kivált terméket kiszűrjük, 30 jéghideg etilacetáttal mossuk és szárítjuk. Ujabb 85,4 g terméket kapunk. Termelés: 91%. B. lépés: l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karbometoxietil-indolo[2,3-a]kinolizin 35 250 g l,2,3,4,6,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karbometoxietil-4-oxo-indolo[2,3-a]kinolizint keverés közben, nitrogénatmoszférában 2500 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 172,5 g foszforpentaszulfidot adunk, és a reakció-40 elegyet 4 órán át 25 — 27 C°-on keverjük. A csapadékot kiszűrjük és a szűrőlepényt tetrahidrofuránnal mossuk. Az így kapott oldatot a továbbiakban „A"-oldat-nak nevezzük. 1,250 kg Raney-nikkelt vízmentesítés céljából 45 keverés közben tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenziót ülepedni hagyjuk, majd a felső folyadékréteget dekantálással elkülönítjük. A kapott Raney-nikkel szuszpenzióhoz keverés közben, nitrogénatmoszférában, 25 C°-on az „A" 50 oldatot adjuk. 1,5 óra elteltével a tetrahidrofurános fázist dekantálással elkülönítjük, a nikkel-katalizátort tetrahidrofuránnal mossuk, a szerves oldatokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot 60 C°-on szárítjuk. 181 g izomerelegyet 55 kapunk. 176,5 g, fenti módon kapott izomerelegyet 3150 ml forrásban levő metanolban oldunk, az elegyet szűrjük, a szűrletet keverés közben 20 C°-ra hűtjük és 4 órán át 20 C°-on állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 68 g (30%) 60 transz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karbometoxietil-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk, amelyet az izovinkamin előállításához használunk fel. A transz-izomer 149 C°-on olvad. Az anyalúgot betöményítjük, a koncentrátumot 65 20 C°-ra hűtjük és 2 órán át állni hagyjuk. A ki-4