163748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (CISZ-1,2- eopoxipropil)- foszfonsav-sók optikailag aktív enantiomerjeinek elkülönítésére

3 163748 4 előnyösen 1 mól foszfonsav-enantiomer elegyre számítva legalább fél mól optikailag aktív bázist használunk fel, s így a kívánt enantiomert maximális hozammal állíthatjuk elő. A reakciót azonban kisebb mennyiségű optikailag aktív bázis felhasználásával is végrehajthatjuk. Az optikailag aktív bázissal együtt 5 felhasználásra kerülő második bázis természete nem döntő jelentőségű, s minden olyan bázist felhasználhatunk, amely az optikailag aktív sótól elkülöníthető sót képez. Az ismertetett eljárás során pl. a (cisz-1,2-epoxipropil)- foszfonsav- ül. -foszfonsavsó- enan- 10 tiomerek megfelelő oldószerrel képezett oldatához optikailag aktív bázist és egy második bázist adunk, és az egyik enantiomer optikailag aktív sóját elkülönítjük a reakcióelegytől. így pl. a racém foszfonsav (+)-alfa-fenetilaminnal és trietilaminnal képezett sói- 15 nak vizes n-propanolos oldatából a (+)-alfa- fenetilammónium-(—)-(cisz-l,2- epoxipropil)- foszfonát kikristályosodik. A (cisz- 1,2-epoxipropil)- foszfonsav egyik enantiomerjének sóját különféle eljárásokkal különít- 20 hetjük el és állíthatjuk elő lényegében tiszta formában. A diasztereomer só elkülönítését általában megfelelő oldószerekből végrehajtott frakcionált kristályosítás útján végezzük. Azt találtuk, hogy olyan oldószerekként, amelyekből a diasztereomer só 25 kikristályosodik, általában rövidszénláncú alkanolokat, pl. metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt, vagy a felsorolt vegyületek egymással és/vagy vízzel képezett elegyeit alkalmazhatjuk. Természetesen egyéb oldószereket is felhasználhatunk, amelyekből 30 az adott diasztereomer frakcionált kristályosítással elkülöníthető. A diasztereomer sók frakcionált kristályosítását gyakran abból az oldószerből is elvégezhetjük, amelyben a sókat előállítottuk. így pl. ha racém (cisz- 1,2-epoxipropil)- foszfonsavat opti- 35 kailag aktív bázissal reagáltatunk, két diasztereomer só képződik, amelyek közül az egyiket kristályos formában közvetlenül elkülöníthetjük a reakcióelegyből, míg a másik az elegyben marad. Az oldatban maradt diasztereomer sót pl. úgy különíthetjük el, 40 hogy az oldatot bepároljuk, és a maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. A diasztereomer sók szilárd elegyeit is előállíthatjuk úgy, hogy a foszfonsav és optikailag aktív bázis reakciója során kapott elegyet bepároljuk, majd a komponenseket 45 úgy különíthetjük el, hogy a szilárd maradékot olyan oldószerrel kezeljük, amely csak az egyik diasztereomer sót oldja. A találmány szerint a diasztereomer elkülönítését 50 úgy is elvégezhetjük, hogy a diasztereomer sókat megfelelő, optikailag aktív oldószerekből kristályosítjuk. Ebben az esetben a (cisz- 1,2-epoxipropil)- foszfonsav egyik enantiomerjének optikailag aktív bázissal képezett sóját fölös mennyiségű 55 optikailag aktív bázist tartalmazó oldószerből különítjük el. A diasztereomer sókat továbbá úgy is elkülöníthetjük, hogy az elegyet megfelelő adszorbensoszlopon, pl. aktív szénen, cellulózon, alumínium- 60 oxidon, ioncserélő gyantán, stb. kromatografáljuk: zárványvegyületeket - pl. karbamiddal, tiokarbamiddal, helyettesített karbamidokkal vagy tiokarbamidokkal képezett vegyületeket - állítunk elő, vagy az elkülönítést klatrátokon keresztül végezzük, 55 amelyek célszerűen az egyik diasztereomer sóval képeznek zárványvegyületeket. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során bármely (cisz- 1,2-epoxipropil)- foszfonsav enantiomer-elegyet elkülöníthetünk az enantiomerek diasztereomer sóira. Az eljárást különösen előnyösen a szintetikus úton kapott racém (cisz- 1,2-epoxipropil)foszfonsav- elegyek rezolválására használhatjuk fel. A racemátokat pl. cisz-propenilfoszfonsav epoxidálása útján állíthatjuk elő. Az elkülönített diasztereomer sókat egyszerű eljárással egyéb sókká is átalakíthatjuk. így pl. a diasztereomer sókat megfelelő oldószerben alkálifémhidroxidokkal vagy alkáliföldfémhidroxidokkal reagáltatva az optikailag aktív (cisz-l,2-epoxipropil)foszfonsav alkálifém- vagy alkáliföldfémsóit állíthatjuk elő. A kapott férnsókat az oldószerből kristályosítással, vagy egyéb, szakember számára ismert módszerrel különíthetjük el. A (cisz- 1,2-epoxipropil)-foszfonsav- enantiomerek elválasztására a találmány szerinti eljárásban általában bármely optikailag aktív bázist - azaz a polarizált fény síkját elforgató bázikus vegyületet - felhasználhatunk. Optikailag aktív bázisként pl. aminokat, hidrazinokat, hidrazidokat, foszfinokat, bifoszfinokat, foszfóniumvegyületeket, arzineket, antimonitokat, antimónium-vegyületeket, szulfoxidokat, szulfóniumvegyületeket és azok sóit alkalmazhatjuk. A foszfonsav-enantiomerek elkülönítésére felhasználható optikailag aktív nitrogéntartalmú bázisok pl. helyettesített vagy helyettesítetlen, nyiltláncú vagy gyűrűs aminők, hidrazinok, hidrazidok, iminek, iminoészterek vagy szulfonium-helyettesített tiokarbamidok lehetnek. Aminokként primer, szekunder vagy tercier aminvegyületeket, poliaminokat, arilaminokat vagy heterociklikus aminokat használhatunk fel. Ezek a nitrogéntartalmú bázisok pl. alkaloidok, helyettesítetlen vagy helyettesített alkil-, alkenil- vagy alkinilaminok, gyűrűs alkil-, gyűrűs alkenil- vagy gyűrűs alkinil-aminok, aminosavak, hidrazinsavak, hidrazidok, aminoterpének, amino- vagy hidrazinogyantasavak, és ezek hidrazidjai, aminoszteroidok, aminovegyületek fémkomplexei, aromás aminők és hidrazinok, heterociklikus aminők és -hidrazinok és kvaterner ammóniumvegyületek lehetnek. Aminokként pl. a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: (-)-kinin, (-)-brucin, (+)-alfa-fenetilamin, (-)-alfafenetilamin, (+)-amfetamin, L-(+)-lizin, L-(-)-tirozinhidrazid, L-treo-l-fenil-2-amino- 1,3-propándiol, L-alfa-fenkilamin, (-)-dehidroabietilamin, (+)-kobalttrisz-(etiléndiamino)-trijodid, (-)-kobalt-trisz- (etiléndiamin)-trijodid, izo-koleszterilamin, (—)mentilamin, L(+)-arginin, (2,2)-2-aminoparaciklofán, (+)-yohimbin, »(+)-metilallilfenílbenzilammóniumbromid, (-) metilallilfenübenzilammóniumbromid, 2,5 -(oktametilén-1,8-dioxi)-anilin, béta-klór- 2,4,6-trimetil- 5-brómász- cinnamoü-hidrazid, ^—)-4- (béta-aminoetilidén)metilciklohexán, 2,2',5,5', ,-tetrametil-3,3'-diaminobipirrol, 3-amino- p-fenilén- 1-dekanon, (+)-6,6'-dinitrodifénsav- dihidrazid, (-)-6,6'- dimetil- 2,2'-bifenildiamin, L-2,2-dimetil- 5-amino- 6-fenil- 1,3-dioxán, (-)- laktilhidrazid, 1-mentil- karbazát, 1-mentil-hidrazin, (—)- sztrichnin, (+)- kinidin, (—)- morfin (+)koniin, (—)- koniin, (—)- kokain, (+)- cinchonin és (~)- cinchonidin. A felsorolt vegyületek optikailag aktív sóit is felhasználhatjuk a diasztereomer vegyületek előállítására, s az így kapott vegyületeket a már ismertetett módon különíthetjük el. A találmány szerinti eljárás kitermelése kb. 65%. 2