163728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklinek magas koncentrációjú, semleges kémhatású oldatainak készítésére

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. III. 26. (KA-12-44) Közzététel napja: 1973. IV.28. Megjelent: 1975.11.28. 163728 Nemzetközi osztályozás: A 61 k 27/10 Feltalálók: Dr. Kahán Ágostné vegyész, 85% Dr. Hammer Helga orvos 10% Dr. Béládi Ilona orvos 5% Szeged Eljárás tetraciklinek magas koncentrációjú, semleges kémhatású oldatainak készítésére A tetraciklinek amfoter vegyületek, vizben megfelelő töménységben csak erősen savanyu, vagy erősen lúgos kémhatású közegben oldhatók (1: Walter A.M., Heilmeyer L.: Antibiotika-Fibel, Thieme, Stuttgart, 1965. 202 old.). Ezért parenté- 5 ralis alkalmazásuk valamely származékká történő átalakitás után kedvező. Külsőleg történő alkalmazásnál a semlegestől eltérő kémhatás kellemetlen melléktüneteket okozhat. Injekciós készitmény céljaira szokásos a tetra- 10 ciklineket fém-sav komplex vegyületté pl. aluminiumglukonáttá alakitani (1: Remmers E.G., Barringer W.C., Sieger G.M., Doerschuk A.P.: Metal-Acid Complexes with Members of the Tetracycline Family, J. Pharm. Scie. 53, 1452, 1534 15 (1964), 54, 49, (1965); Ritter L. U.S.P. 2, 736, 725; Sieger, G.M. Weidenheimer, J.F.: U.S.P. 3053892; Sieger G.M., Barringer W.C., Remmers E.G.; American Cyanamid Co U.S.P. 3068264); magnéziumoxietilammoniumsővá alakitani (1: Neu- 20 mann H., Wiehmann: Arzneim. Forsch. 9, 711, (1959); aminnal és formaldehiddel reagáltatni (1: Brunner R. Machek G.; Die Antibiotica 1/2, Carl H.NUrnbergl962, 430 old.) és további gyártási művelettel pirrolidinometil származékká ala- 25 kitani [l: Siedel W., Söder A., Lindner F.: Die Arninoiriéthylierung der Tetracycline. Zur Chemie des Reverin. MUnch. med. Wschr. 100, 661 , (1958); Lindner F., Siedel W., Söder A.: DAS 1044808, (1958) DAS 1063598 (1959)]. 30 A magnézium vegyületek szivbetegek kezelésénél és glikozidákkal együtt nem alkalmazhatók [l: Gonda: Tetrán i.v. injekció, Gyógyszerészet 11. old. (1960); Walter A.M., Heilmeyer L.: Antibiotika-Fibel, Thieme, Stuttgart, 1965, 225 old.]. A pirrolidinometil vegyületek és más származékok a további gyártási müvelet elvégzése szükségességének hátrányán kivül többnyire nem teljesen oldják meg a savanyu kémhatással történő oldódás hátrányát. E jóval a fiziológiás pH alatt oldódó (pH= =2-2,5) vegyületek (1: Walter A.M., Heilmeyer L.: Antibiotika-Fibel, Thieme, Stuttgart, 1965. 231 old.) szövetizgató hatásúak és intramuszkulárisan alkalmazva fájdalmasak. Intramuszkuláris alkalmazásuk vagy egyáltalán nem, vagy csak valamely érzéstelenítővel együtt lehetséges Q: Walter/ Heilmeyer If. 226 old. és Remedia Chinoin). Mindezek mellett ismeretes, hogy a kiindulási vegyület kevésbé kötődik a szérumfehérjékhez, mint pld. a pirrolidino származékok (Walter/Heilmeyer lf. 209 old.; Scholtan W., Schmid J.: Die Bindung der Antibiotika an die Eiweisskörper des Serums. Arzneimittel-Forsch. 13, 288, (1963); Mogg. E., Knothe H.: Der Übertritt verschiedener Tetracycline ins Kammerwasser des Menschen in Abhängigkeit von ihrer Eiweissbindung in Blutserum. 69 Taag d. Dtsch. Ophthalmolog Ges. in Heidelberg 22, 9, 1968. Ber. dtsch. Ges. 536, (1968)] Ez utóbbi származékok általában kristályos formában is kevésbé stabilisak mint az eredeti vegyület és 163728