163716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-NOR szteroidok előállítására
13 163716 14 •C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd 0 C°-on 3,0 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet nátriumklorid-oldattal higitjuk, az éteres réteget elválasztjuk és a vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az 5 egyesitett éteres extraktokat nátriumklorid-oldattal mossuk, száritjuk, szlirjlik és az oldószert eltávolítjuk. Olaj alakjában 185,2 mg nyers terméket kapunk, melyet 18 g szilikagélen kromatografálunk. 2:1 és 1:1 arányú benzol-éter-eleggyel történő 10 eluálásutánl51,5 mg (82,5%) tiszta (-)-transz-anti-transz-anti-3,3,7,7-bisz-(etiléndioxi)-3a /3 -metil-6- (3-oxo-butil)-perhidro-benz(e)indént kapunk szintelen szilárd anyag alakjában. O.p. 77-81 C°; (cx)^>= -6,2° (c = 1,0 kloroformban).Infravörös 15 spektrum: <>max (CHCI3) = 1720 cm" 1 . 151,5 mg fenti vegyületnek 4,5 ml metanollal és 1,5 ml 4 n vizes sósavval képezett oldatát keverés közben visszafolyató hutő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés 20 után nátriumklorid - oldattal higitjuk és benzollal háromszor extraháljuk. Az egyesitett benzolos rétegeket nátriümklorid-oldattal mossuk, száritjuk, szUrjUk és az oldószert eltávolítjuk. Szilárd anyag alakjában 92,6 mg nyersterméket kapunk. Vizes 25 metanolból történő átkristályositás után szintelen tük alakjában 57,0 mg tiszta d-(+)-19-nor-androszt-4-én-3,17-diont kapunk. O.p.: 168-172 C°. A termék a vegyület hiteles mintájával nem mutat olvadáspont-depressziót (169-171 C°) ; ( o< )^= 30 = -139,15° (c = 1,0492 kloroformban). Infravörös spektrum: "v>max (CHCI3) = 1740, 1665 és 1620 cm"1 . Ultraibolya spektrum: A max (EtOH) = 240 nm ( 6 = 17720). 35 A kiindulási anyagot a következőképpen állithatjuk elő: 190,0 mg (+)-transz-anti-transz-anti-6-(2-cianoetil)-3a /3-metil-perhidro-benz(e)indén-3,7- dionnak 5,0 ml vizmentes tetrahidrofuránnal képezett olda-40 tához 0,4 ml etilenglikolt, 0,4 ml trimetilortoformiátot és 0,02 ml tömény kénsavat adunk. A reakciőoldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd előbb 0,04 ml trietilamint és utána 2,0 ml 10 %-os vizes nátrium hidroxid-oldatot adunk 45 hozzá. A kapott elegyet benzollal háromszor extraháljuk. Az egyesitett benzolos oldatokat nátriumklorid-oldattal mossuk, száritjuk, szűrjük. A szilárd anyagot és az oldószert eltávolítjuk. A kapott nyers szilárd maradékot (263 mg) 2-propanolből 50 kétszer átkristályositjuk. 169 mg tiszta (+)-transz-anti-transz-anti-3,3,7,7-bisz-(etiléndioxi)-3a ft --metil-6-(2-cianoetil)-perhidro-benz(e)indént kapunk. O.p. 130-131 C°; (o<j$ = 40,67° (c=l,0363 kloroformban). Infravörös spektrum: ^max (CHCI3) 55 = 2250 cm"1 . 1720 és 1670 cm*1 , Minthogy 2250 cnW-nél nitril nincs jelen, a reakció teljesen lejátszódott. J94 mg fenti keveréknek 5 ml metanollal és 1,5 ml 4 n vizes sósavval képezett oldatát keverés közben visszafolyató hutő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet nátriumklorid-oldattal higitjuk és benzollal háromszor extraháljuk. Az egyesitett benzolos oldatokat nátriumklorid-oldattal mossuk és száritjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után 136,2 mg nyersterméket kapunk. Az anyagot 7,5 g szilikagélen kromatografáljuk. 9:1 és 4:1 benzotetilacetát-elegygyel történő eluálás után 110,1 mg d-(+)-19-nor-androszt-4-én-3,17-diont kapunk. O.p. 166-170 C°, (ex )2 3 5 = +131° (c =0,50 kloroformban). Vizes metanolból történő átkristályositás után szintelen tUkristályok alakjában 54,7 g tiszta terméket kapunk. O.p. 17,5-172 C°. (CK)25 = +141,5°(c= 1,0703 kloroformban). Infravörös spektrum: •vVaxíCHds) = 1740 > 1665 és 1620 cm"1 . Ultraibolya spektrum: ^ max(Et0H ) = 239 nm ( £ = 17400). A kiindulási anyagot a következőképpen állithatjuk elő: 200 mg (+)-transz-anti-transz-anti-6-~(2-cianoetil)-3a/3-metil-perhidro-benz(e)indén -3,7 -dión, 2 ml metanol, 0,45 ml trimetilortoformiát és 0,03 ml bórtrifluoridéterát elegyét 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd fölös mennyiségű telitett vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és benzollal háromszor extraháljuk. Az egyesitett benzolos extraktokat nátriumklorid-oldattal mossuk és száritjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után 242 mg nyers olajat kapunk. A termék infravörös spektruma 1740 és 1720 cm'i-nél abszorpciót mutat. (kb. 30% kiindulási anyag marad vissza.) A fenti termékből 242 mg-ot 2,0 ml metanolban, 0,5 ml trimetilortoformiátban és 0,02 ml 70%-os vizes perklőrsavban oldunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet 0-5 C°-ra hUtjUk és előbb 0,03 ml trietilaminnal, majd 100 mg nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük. A reakcióelegyet fölös mennyiségű telitett vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és benzollal háromszor extraháljuk. Az egyesitett benzolos extraktokat nátriumklorid-oldattal mossuk, majd száritjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után transz-anti-transz-anti-3,3,7,7-tetrametoxi-3a ft -metil-6-(2-cianoetil)-perhidro-benz (e)indén és a 6,7- vagy 7,8-helyzetben kettőskötést tartalmazó enoléter nyers olajos keverékét kapjuk (241,1 mg). Infravörös spektrum: -Pmax( film ) = 1840,2256;gyenge sávok 1740, 1720 és 1670 cm-nél. 5. példa 2,0 ml 2 mólos éteres metillitium-oldatot -15 C°-ra hütünk és keverés közben az előzőek szerint előállitott nitril-biszketálnak (176,0 mg) 10 ml vizmentes éterrel képezett oldatát adjuk hozzá 5 perc alatt. A reakcióelegyet 30 percen át -15 C° és 0 Szabadalmi igénypontok 60 1. Eljárás ©általános képletü 19-nor-sztereoidok előállítására 65 (mely képletben 7
