163713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nikotinsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja 1971. XI. 23. (HO-1435) Amerikai Egyesült Allamok-béli elsőbbsége: 1970.XI.23 (92.137) (92.296) Közzététel napja: 1973. V.28. Megjelent: 1975. II. 28. 163713 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 31/36 Feltalálók: MILLER Oscar Neal biokémikus, Montclaii, New Jersey, BEAMAN Alden Gamaliel: vegyész, East Princeton, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: F. HOFFMANN-LA ROCHE ET CO. Aktiengesellschaft, Basel, Svájc Eljárás nikotinsav-származékok előállítására Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletti uj nikotinsav-származékok és bázisokkal képezett sóik előállítására (mely képletben R jelentése az 5-helyzetben levő klór- vagy brómatom, a 6-helyzetben levő halogénatom vagy a 4- vagy 5-hely- 5 zetben levő kis szénatomszámu alkil-csoport). Az (I) általános képletü vegyületek közé tehát az alábbi származékok tartoznak: 6-halogén-2-hidroxinikotinsavak, 2-hidroxi-4-(kis szénatomszámu )alkil-nikotinsavak, 2-hidroxi-5-(kis szénatomszámu)al- io kil-nikotinsavak, 5-klór, illetve brőm-2-hidroxi-nikotinsavak és bázisokkal képezett sóik. A fenti uj vegyületek hipolipémiás tulajdonságokkal rendelkeznek. Ismeretes, hogy a nikotinsav hipolipémiás ha- 15 tást mutat és a humángyőgyászatban a szérumkoleszterinszint és lipidszint csökkentésére használható, . A nikotinsav azonban nemkívánatos mellékhatásokkal rendelkezik (pl. véredénytágitő hatás). E mellékhatások azért különösen hátrányosak, mi- 20 vei a hipolipémiás szereket általában hosszabb időn át kell adagolni. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható uj vegyületek hipolipémiás hatása a nikotinsavét jelentősen felülmúlja és ezért olyan dózisokban adagolhatok, melyeknél a nem-ki- 25 vánatos mellékhatások nem lépnek fel. A "kis szénatomszámu-alkil-csoport" kifejezésen 1-4 szénatomos csoportok értendők (előnyösen metil-csoport). A "halogénatom" kifejezés a klór-, bróm-, fluor- és jődatomot foglalja magában (elő-, 30 nyös a klőratom). 163713 ' Az (I) általános képletü vegyületek előnyös képviselője a 6-kl6r-2-hidroxi-nikotinsav, az 5-klór-2-hidroxi-nikotinsav és a 2-hidroxi-5-metil-nikotinsav. Az (I) általános képletü vegyületeket - pl. a 6-klór-2-hidroxi-nikotinsavat, a 2-hidroxi-4-metil-nikotinsavat, a 2-hidroxi-5-metil-nikotinsavat és az 5-klőr-2-hidroxi-nikotinsavat - a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állithatjuk elő, hogy a) 6-halogén-2-hidroxi-nikotinsavak előállítása esetén valamely 2,6 -dihalogén-nikotinsav 2-helyzetü halogénatomját bázissal történő hidrolízissel hídroxil-csoportra cseréljük le; vagy b) 4r(kis szénatomszámu)alkil-2-hidroxi-nikotinsav előállítása esetén valamely 2-amlno-4-(kis szénatumszámu )alkil-nikotinsav amino-csoportját nátriumnitrittel történő kezeléssel hidroxil-csoporttá alakitjuk; vagy c) 2-hidroxi-5-(kis szénatomszámu )alkil-nikotinsav előállítása esetén valamely 2-hidroxi-3--bróm-5-(kis szénatomszámu )alkil-piridint -n-butil-litiummal és szénsavval kezelünk; vagy 2-hidroxl-5-(kis szénatomszámu)alkil-nikotinsav előállítása esetén valamely 2-hidroxi-3-- cián -5 - (kis szénatomszámu)alkil-piridint hidrolizálunk; vagy e) 2-hidroxi-5-klór-(vagy 5-bróm)-nikotinsav 1 d)