163709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-piroglutamil-L-hisztidil- pirrolidid előállítására

163709 5 6 ciklohexil-karbodiímíd 12 ml kloroformmal készített oldatát adjuk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kloroformot a csapadék elkülönítése nélkül lepároljuk, és a maradékot 60 ml meleg dimetilformamidban felvesszük. Az oldhatatlan diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, és a szűrletet 400 ml vízbe öntjük. A kocsonyás csapadékot leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. 21,3 g Z-Gln(Mbh)-Hís-OMe-t kapunk. b) Z-Gln(Mbh)-His-OH 40 ml metanol, 65 ml víz és 160 ml dioxán elegyében 20,5 g Z-Gln(Mbh)-His-OMe-t oldunk, és az oldat pH-értékét 1 n nátriumhidroxid-oldat becsepegtetésével 12,7-re állítjuk. Az elegy pH-ját automata titrálóberendezéssel ellenőrizzük. Az elszappanosításhoz 45,2 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot használunk fel. Az elegyhez 45,2 ml 1 n sósavoldatot adunk, vákuumban kis térfogatra bepároljuk, és a maradékhoz sok vizet adunk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 14,4 g Z-Gln(Mbh)-His-OH~t kapunk. A terméket tisztítás céljából etanolban kétszer felforraljuk. 11,5 g tisztított terméket kapunk. c) Z-Gln(Mbh)-His-pirrolidid 3,2 g Z-Gln (Mbh)-His-OH és 1,35 g 1-hidroxi-benzotriazol 30 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 0,50 ml pirrolídínt, majd 0 C°-on 1,1 g diciklohexilkarbodiimid dimetilformamiddal készített, hideg oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2 n nátriumkarbonát-oldattal eldörzsöljük, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és etilacetátból átkristályosítjuk. 2,7 g (79%) Z-Gln(Mbh)-His-pirrolididet kapunk. d) Pyr-His-pirrolidid 1 g Z-Gln(Mbh)-Hís-pirrolidid, 0,5 ml anizol és 5 ml trifluorecetsav elegyét 1,5—2 órán át vísszafolyatás közben forraljuk. A trifluorecetsavat vákuumban lepároljuk, és a maradékot éter és víz között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel egyszer mossuk. A vizes oldatokat egyesítjük, aktív szénnel derítjük, és erősen bázikus ioncserélő gyantán (pl. Serdolit Blau gyantán) bocsátjuk át. Az eluátumot fagyasztva szárítjuk. 313 mg (67%) Pyr-Hís-pirrolidídet kapunk. A terméket etanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. 10 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) képletű L-piroglutamil-L-hísztidíl-pirrolidid előállítására — ahol Pyr L-piroglutamil-csoportot és His L-hísztidil-csoportot jelent —, 15 azzal jellemezve, hogy a) L-piroglutaminsavat, vagy valamely (II) általános képletű glutammsav-származékot — ahol Ac terc-butoxí-karbonil-, benzíloxikarbonil-, adamantiloxikarbonil- vagy izoborniloxikarboníl-csoportot, 20 Glu L-glutamil-csoportot és Mbh 4,4'-dimetoxi-benzhidríl-csoportot jelent — a peptidkémiában szokásos körülmények között (III) képletű L-hisztidin-pirrolídiddel kondenzálunk, és ha (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, a kapott (VI) 25 általános képletű terméket — ahol Ac, Glu, His és Mbh jelentése a fenti — trifluorecetsavban forraljuk; vagy b) valamely (IV) általános képletű dipeptidet — ahol Ac, Glu, His és Mbh jelentése a fent megadott 30 — diciklohexilkarbodiimid és N-hidroxi-szukcinimid, 1-hidroxi-benzotriazol vagy 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-l,2,3,-benzotriazin jelenlétében pirrolidinnel reagáltatunk, és a kapott (VI) általános képletű terméket — ahol Ac, Glu, His és Mbh jelen-35 tése a fenti — trifluorecetsavban forraljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet — ahol Pyr és His jelentése az 1. igénypontban megadott — 40 egyéb gyógyászatilag alkalmas hordozó- és/vagy segédanyaggal elegyítve dózisegységenként 1—1000 mg hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 1 lap rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 75-5274 — Szegedi Nyomda 3