163708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek előállítására 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin jelenlétében
163708 13 juk. A maradékot a 7a) példában leírt módon dolgozzuk fel. 7,2 g (98%) terméket kapunk, op.: 180— 183 C°, [<x]%= -25° (c=2, dimetilformamidban). d) H-Gly-NH-Mbh.HCl 44,7 g Z-Gly-NH-Mbh -t 300 ml metanol és 300 ml jégecet elegyében szuszpendálunk, és Pd-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, és timolkék indikátor jelenlétében metanolos sósav-oldattal titráljuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 33,9 g (98%) terméket kapunk, amelyet metanoléter elegyből átkristályosítunk. 31,7 g (91,6%) 202— 204 C°-on olvadó terméket kapunk. Elemzés C17 H 21 C1N 2 0 3 képlet alapján (M = =336,8): számított: C=60,61%, H=6,28%, N = 8,32%, talált: C=60,3 %, H=6,5 %, N=8,4 %. A Z-Gly-NH-Mbh kiindulási anyag előállítása 20 ml jégecetben 2,1 g Z-Gly-NH2 -t és 2,4 g 4,4'-dimetoxibenzhidrolt oldunk. Az oldathoz 1 csepp tömény kénsavat adunk, és éjszakán át állni hagyjuk. Másnap az elegyet 40 ml vízzel hígítjuk, lehűtjük, és a kivált kristályokat kiszűrjük. A kristályos terméket etilacetátban oldjuk, az etilacetátos oldatot vízzel egyszer mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 3,6 g (83%) terméket kapunk, op.: 148—150 C° (alkoholos átkristályosítás után). 8. példa Z-Gln-Ala-OBut előállítása a) Egykészülékes eljárással („a" eljárásváltozat) 2,8 g (10 mmól) Z-Gln-OH, 1,8 g (10 mmól) H-Ala-OBu'.HCl és 1,63 g (10 mmól) HOOBT dimetilformamidos oldatához 0 C°-on 1,28 ml (10 mmól) N-etilmorfolint, majd 2,1 g DCC kevés dimetilformamiddal készített, hideg oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten^ és 1 órán át 0 C°-on keverjük, a csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vízzel elegyítjük. Az elegyet éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk, majd a csapadékot kiszűrjük, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal eldörzsöljük, vízzel mossuk és foszforpentoxid fölött szárítjuk. 2,8 g (69%) terméket kapunk, op.: 158— 160 C°. b) Előzetes aktiválással („b" eljárásváltozat) 2,8 g (10 mmól) Z-Gln-OH és 1,63 g (10 mmól) HOOBT 20 ml dimetilformamiddal készített oldatához 0 C°-on 2,1 g DCC kevés dimetilformamiddal készített, hideg oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz 1,8 g (10 mmól) H-Ala-OBu*. .HCl-t és 1,28 ml N-etilmorfolint adunk, ismét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a 8a) példában leírt módon feldolgozzuk. 2,6 g (63%) terméket kapunk, op.: 158—161 C°. 14 9. példa Z-Tyr-Tyr-OMe 3,15 g (10 mmól) Z-Tyr-OH, 23,0 g (10 mmól) 5 H-Tyr-OMe.HCl és 1,63 g (10 mmól) HOOBT 30 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 0 C°-on, keverés közben 1,3 ml N-etilmorfolint, és 2,2 g DCC 5 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on, majd 1 órán át 10 szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot a 2a) példában leírt módon feldolgozzuk. 4,55 g (92,4%) terméket kapunk, op.: 174—175 C°. 15 10. példa Z-Thr-Phe-OMe 4 g (10 mmól) Z-Thr-OOBT 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten 2,2 g 20 H-Phe-OMe.HCl-t, majd keverés közben 1,3 ml N-etilmorfolint adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. Az etilacetátos oldatot a 2a) példában leírt 25 módon mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot petroléterrel eldörzsöljük. 3,75 g (90,5%) terméket kapunk, op.: 103— 105 C°. 30 11. példa Z-Val-Val-OMe előállítása a) A Z-Val-OOBT elkülönítése nélkül 2,5 g (10 mmól) Z-Val-OH-t és 1,63 g (10 mmól) 35 HOOBT-t 20 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 0 C°-on 2,2 g DCC absz. tetrahidrofuránnal készített, hideg oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 1,7 g (10 mmól) H-Val-OMe. 40 .HCl-t és 1,28 ml (10 mmól) N-etilmorfolint adunk hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután a 2a) példában leírt módon dolgozzuk fel. 2,9 g (80%) terméket kapunk, op.: 107— 109 C°. 45 b) A Z-Val-OSu elkülönítése nélkül A 1 la) példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy HOOBT helyett 1,25 g (11 mmól) N-hidroxi-szukcinimidet használunk fel. 50 81%-os hozammal kapjuk a 82—86 C°-on olvadó terméket. 12. példa .. Boc-Leu-Phe-Val-OBif szintézise (a racemizálódás gázkromatográfiás vizsgálata F. Weygand és mtsai módszerével) Irodalom: F. Weygand, A. Prox és W. König: Chem. Ber. 99, 1451—1460 (1966). 60 F. Weygand és mtsai módszerét annyiban módosítottuk, hogy Z-Leu-Phe-OH helyett Boc-Leu-Phe-OH-t használunk fel, aminek az az előnye, hogy a képződött, teljesen védett Boc-Leu-L.D-Phe-Val-OBu' a védőcsoportok előzetes lehasítása nélkül 65 hidrolizálható. 7
