163670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N(6)-fenilalkil-adenozin-származékok előállítására
163670 3 X, R 2 és R 3 jelentése a fenti és Y egy reakcióképes csoportot, mint például egy halogénatomot, alifás vagy aromás szulfonilcsoportot jelent. Az eljárás egyik előnyös változata szerint a (IV) általános képletű anyag izolálásától eltekintünk, az oldatot gyengén meglúgosítjuk és rövid ideig melegítjük. Ily módon közvetlenül az (I) általános képletű anyagot, illetve a megfelelő acilszármazékot vagy acetált, illetve ketált kapjuk, melyet lúggal, illetve savval a szabad adenozin-származékká bontunk. A (II) általános képletű purinribozid-származékoknak a (III) általános képletű benzilaminokkal való reakciójakor a reagáló anyagokat előnyösen valamely oldószerben együtt melegítjük fel és a szokásos módon dolgozzuk fel. Az R3 =alkoxicsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek R3=hidroxilcsoport tartalmú vegyületekké való utólagos átalakítását lúgos elszappanosítással végezhetjük; az R3 = amino-, illetve alkilaminocsoport tartalmú vegyületeket pedig ammóniával vagy alkilaminokkal való reakció útján kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit szokásos módon, például az (I) általános képletű vegyületeknek valamely nem mérgező hatású szervetlen vagy szerves savval történő semlegesítésével kapjuk. Ilyen savakra példaképpen a következők nevezhetők meg: a sósav, kénsav, foszforsav, brómhidrogénsav, ecetsav, tejsav, citromsav, almasav, szalicilsav, maionsav, maleinsav, vagy borostyánkősav. A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületeket és sóikat folyékony vagy szilárd halmazállapotban, enterálisan és parenterálisan alkalmazhatjuk. Ennek során szóba jöhetnek az összes szokásos alkalmazási formák, például tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok és szuszpenziók. Injekciós közegként elsősorban vizet alkalmazhatunk, mely az injekciós oldatok szokásos adalékanyagait, például a stabilizá lőszereket, oldásközvetítőket és puffert tartalmazza. Ilyen jellegű adalékanyagok például a tartarát- és citrát-puffer, etanol, komplexképzők (így az etiléndiamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus hatású sói), nagymolekulájú polimerek (például folyékony polietilénoxid), melyek a viszkozitás beállítására szolgálnak. Az injekciós oldatok folyékony hordozóanyagainak sterileknek kell lenniük; az injekciós oldatokat főleg ampullákba töltik. A szilárd hordozóanyagokra példaképpen a következők említhetők meg: keményítő, mannit, laktóz, metil-cellulóz, talkum, nagy diszperzitásfokú kovasav, nagymolekulájú zsírsavak, (például sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagymolekulájú polimerek (például polietilénglikol); az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat tartalmazhatnak. A következő példákban a találmány szerinti vegyületek előállítását közelebbről ismertetjük. 4 1. példa N(6) - (3-etoxikarbonil-benzil) -adenozin 2,86 g 6-klór-9-(/?-D-ribofuranozil)-purint, 2,35 g 5 3-etoxikarbonil-benzilamin-hidrokloridot és 5,5 ml trietilamint 75 ml alkoholban 4 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítünk. Egy éjszakát állni hagyjuk, majd a kiváló kristályokat leszívatjuk és alkoholból átkristályosítjuk. így 3,3 g (kitermelés 10 az elméletinek 77%-a) N-(6)-(3-etoxikarbonil-benzil)-adenozint kapunk, melynek olvadáspontja 130 —135 °C. 2. példa 15 N(6) - ( 3-etoxikarbonil-2-metil-benzil) -adenozin 2,86 g 6-klór-9-(/?-D-ribofuranozil)-purint és 2,80 g 3-etoxikarbonil-2-metil-benzilamin-hidrokloridot 100 ml vízben 60 °C-ra felmelegítünk. A keve-20 rékhez cseppenként 3,3 ml trietilamint adunk úgy, hogy az oldat gyengén lúgos (kb. pH 8) legyen. Másfél óra után 20 ml etanolt adunk hozzá és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot leszívatjuk és alkoholból átkristályosítjuk. így 1,6 g 25 (kitermelés az elméletinek 36%-a) N(6)-(3-etoxikarbonil-2-metil-benzil)-adenozint kapunk, mely 138— 139 °C-on olvad, az anyalúgból pedig további 2 g vegyületet izolálhatunk. 30 3. példa N(6) - (4-metoxikarbonil-fenetil) -adenozin 8,5 g triacetil-6-klór-9-(jS-D-ribofuranozil)-purint és 4,95 g 4-metoxikarbonil-fenetilamin-hidroklori-35 dot és 5,0 g trietilamint 100 ml izopropanolban 2 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítünk. Lehűlés után 300 ml étert adunk hozzá és a kiváló csapadékot leszívatjuk. A szűrletet 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és 1 ml 1 n nátrium-metilát oldat-40 tal elegyítjük. A két óra után kiváló csapadékot leszívatjuk és metanol és kis mennyiségű dimetilformamid elegyéből átkristályosítjuk. így 4,0 g (kitermelés az elméletinek 53%-a) N(6)-4-metoxikarbonil-fenetil)-adenozint kapunk; olvadáspont 183—184 45 °C. 4. példa N(6) - (4-etoxikarbonil-benzil) -2-klór-adenozin 50 3,2 g 2,6-diklór-6-(/?-D-ribofuranozil-purint, 2,4 g g 4-etoxikarbonil-benzilamin-hidrokloridot és 4,0 g trietilamint 40 ml alkoholban 3 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítünk. Ezután vákuumban betöményítjük és a maradékot benzolban fel-55 vesszük. A benzolos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kétszer alkohol/víz elegyéből átkristályosítjuk. így 1,0 g (kitermelés az elméletinek 22%-a) N(6)-(4-etoxikarbonil-benzil)-2-klór-adenozint kapunk, melynek olvadáspontja 60 188—190 °C. Az előbb említetekkel analóg módon kapjuk a következő vegyületeket: a) N(6) - (3-metoxikarbonil-benzil) -adenozin 65 olvadáspont 95—97 °C; kitermelés az elméletinek 2
