163667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás V-penicillin-kalciumsó előállítására

163667 ennek szubsztituált származékait. Ezen anyagok végigkísérik a penicillint már a bioszintézis első lépésétől, hiszen prekurzorként kerülnek be a folyamatba. Kémiai tulajdonságaik és oldékonyságuk közel azonosak a V-penicillin-káliumsójának ezen tulajdonságaival, ezért, ha szennyezett nyerstermékből történne a kalciumsó leválasztása, úgy nehéz lenne a kelekező, gyakorlatilag azonos tulajdonságú kalciumsók szétválasztása. A nyers V-penicillin-káliumsót ezért tisztítják. A leggyakrabban követett út az ismert tisztítási eljárások közül az, amikor a nyers káliumsót vizes oldatban ásványi, vagy szerves savak hatására V-penicillinsavvá alakítják, melyet azután valamely alkoholban, észterben vagy ketonban feloldanak és kálium-acetáttal készítenek belőle tiszta V-penicillin-káliumsót (862 159. sz. angol szabadalmi leírás). Bár a 158 987. sz. magyar szabadalmi leírás szerint a V-penicillin-káliumsó egy lépésben is tisztítható, amikoris vizes oldatban a fenoxi-ecetsav-káliumsóval szennyezett V-penicillin-káliumsóból kiindulva — a műveleti paraméterek (pH és hőmérséklet) állandó értéken való tartása melett — az ionerősség és az oldat dielektromos állandójának megváltoztatásával a V-penillcin-káliumsó és a kísérő szennyezések oldhatósága oly nagy mértékben differenciálható, hogy a vizes kálium-acetáttal történő kisózás hatására késztermék minőségű terméket kaphatunk, az ebből készülő V-penicillin-káliumsó előállítása során is a V-penicillin-káliumsó vizes oldatával dolgoznánk, ezért az eljárás nem elég hatékony. A V-penicillin-kalciumsó előállításával kapcsolatos kísérleteink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy a kalcium-acetát vizes oldatából szilárd V-penicillinsav hozzáadásával késztermék minőségű V-penicillin-kalciumsó választható le. Az eredmény azért meglepő, mert egy szilárd állapotú szerves savnak vízben oldhatatlan — azonnal kiváló — sóját képezzük heterogén fázisban anélkül, hogy a kiindulási anyag vízben oldódna és így a képződött termék a vizes oldatból válna ki. A V-penicillinsav olcsóbb, mint a kész V-penicillin-káliumsó, vízben nem oldódik, s így az eljárás szerint a belőle készült kalciumsó jó hozammal nyerhető. A találmány tárgya tehát lényegileg az, hogy a jóminőségű V-penicillin-kalciumsó készterméket V-penicillinsavból állítunk elő úgy, hogy a szilárd, vagy vízben szuszpendált V-penicillinsavat heterogén fázisban reagáltatjuk a kalcium-acetát 5—30, célszerűen 20%-os vizes oldatával, majd a kicsapódó szilárd V-penicillin-kalciumsót vízzel, majd acetonnal mossuk, szűrjük és szárítjuk. Az eljárás előnyeként megemlítjük, hogy a szilárd V-penicillinsavból az alkalmazott vízmennyiség minimális értékre való csökkentésével egy lépésben, egyszerű úton eljárva is képesek vagyunk gazdasá gosan, — csaknem az elméleti kitermeléssel — V -penicillin-kalciumsót előállítani. Az eljárással ké szült V-penicillin-kalciumsó minőségére jellemző 5 hogy az megfelel a B. P. 68 által támasztott követel menyeknek, jól ülepedő, könnyen szűrhető és ezál tal jól tablettázható. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákbai ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példák 10 ra korlátoznánk. /. példa Zománcozott edényben 70 liter 20%-os kalcium 15 -acetát oldatot lehűtünk 7 °C-ra. Keverés közbei 30,1 kg, 1660 NE/mg hatóanyagtartalmú V-penicil linsavat adunk hozzá mintegy 20 perc alatt. A be adagolás után még egy órán keresztül kevertetjül a reakcióelegyet, majd az egy óra letelte után a ke 20 verőt leállítva, újabb egy óra hosszáig állni hagyjul hűtés mellett. A kristályokat szűrőcentrifugán elvá lasztjuk az anyalúgtól, és a centrifugában három szór felszuszpendáljuk 60—60 liter ionmentes víz ben. Ezután mégegyszer felszuszpendáljuk 60 lite 25 acetonban, és a centrifugálás befejezése után szári tószekrényben megszárítjuk. A kapott termék súlya 31 kg, hatóanyagtartalm« 1510 NE/mg, minősége pedig megfelel a B. P. 68-nal és a kitermelés hatóanyagra számítva: 93,1 %-os. 2. példa Zománcozott edényben 1050 ml 20%-os kalcium -acetát oldatot lehűtünk 6 °C-ra. Keverés közbei 450 g, 1660 NE/mg hatóanyagtartalmú — 2670 m 35 ionmentes vízben szuszpendált — V-penicillinsava adunk hozzá mintegy fél óra alatt. A beadagolás után még egy órán át kevertetjül az elegyet, majd egy órán át állni hagyjuk. A kristá lyokat szűréssel elválasztjuk az anyalúgtól és há 40 romszor felszuszpendáljuk 900—900 ml ionmente; vízben. Ezután mégegyszer felszuszpendáljuk 90( ml acetonban, és a szűrés befejezése után a terméke szárítószekrényben megszárítjuk. A kapott termék súlya 450 g, hatóanyagtartalm; 45 1510 NE/mg, minősége megfelel a B. P. 68-nak é a kitermelés hatóanyagtartalomra számítva 91 %-os 50 Szabadalmi igénypontok 1. Javított eljárás V-penicillin-kalciumsó előállí tására V-penicillinsavból azzal jellemezve, hog} a szilárd vagy vízben szuszpendált V-penicillinsa vat reagáltatjuk a kalcium-acetát 5—30, célszerűéi 55 20%-os vizes oldatával, majd a kicsapódó szilárc V-penicillin-kalciumsót vízzel, majd acetonnal mos suk, szűrjük és megszárítjuk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 75-5270 — Szegedi Nyomda 2