163666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kellemes ízű, hatóanyagként benzil-penicillin-acetoxi-metilésztert tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

163666 3 az eddig ismert eljárásokkal szemben benzil-penicillin-acetoxi-metilészter hatóanyagot tartalmazó kellemes ízű készítmény előállítását egyszerűbben valósítja meg és olyan jó minőségű terméket szolgáltat, amelyet fel lehet használni gyógyászati célokra, célszerűen gyermekgyógyászati készítményekben. A célul tűzött termék előállítására irányuló kísérleteink során olyan anyagot vagy anyagokat kerestünk, amelyek eleget tesznek azon követelményeknek, hogy a benzil-penicillin-acetoxi-metilészterrel kémiailag ne reagáljanak, vagyis a kiindulási anyag terápiás hatása megmaradjon, egymással kompatibilisek, kellemes ízűek, atoxikusak, valamint gyógyszertechnológiailag gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak legyenek. Azt a meglepő eredményt kaptuk, hogy a cetilalkohol és poli-vinil-acetát meleg olvadékának elegyében a kristályos benzil-penicillin-acetoxi-metilészter oldószer nélkül is szuszpendálható és lehűlés után a megszilárdult, őrölt termék kellemes ízű. A felhasznált cetilalkohol a gyógyszerkészítésben ismert anyag, kémiailag és biológiailag indifferens, és mint ilyen, drazsék bevonására használatos. [Him. Farm. Zsurnal, 24, 54 (1968)]. A poli-vinil-acetátot szintén alkalmazzák a gyógyszerkészítményekben a szilárd gyógyszerformák (tabletták, drazsék) kötőanyagaként [Pharm. Ind., 23, 17, (1961)], védőbevonatokban [W. A. Ritschel: Die Tablette, Cantor KG., Aulendorf i. Württ. (1966)] és retard készítményekben (44-29 672/ 1969. sz. japán szabadalmi leírás). Mindkét anyag külön-külön is alkalmas a benzil-penicillin-acetoxi-metilészter kellemes ízűvé tételére, azonban ez a hatás még csak fokozódik, ha a kettőt együtt alkalmazzuk olyan meleg olvadékelegyben, amelynek hőmérséklete 50—104 °C, célszerűen 60 °C. A találmány tehát abból áll, hogy cetilalkohol és poli-vinil-acetát 10—90 illetve 90—10% arányú olvadék elegyében melegen szuszpendáljuk a kristályos benzil-penicillin-acetoxi-metilésztert 20—80% mennyiségben, majd a kapott elegyet lehűtjük, őröljük és a gyógyszerkészítésben használatos gyógyszertechnológiai eljárások bármelyikének alkalmazásával a szokásos vivőanyagokkal 10—80%-ban keverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk át. A kellemes ízű termék előállításához a poli-vinilacetátot Sz. N. Usakov: Polivinilovüj szpirt i ego proizvodnüe, Himija, Leningrád (1960) 143. oldalán leírtak alapján állítottuk elő, vinil-acetát etilalkoholos oldatának benzoil-peroxid iniciátorral 70— 72 °C-on 8 órán át tartó polimerizációjával. A kapott termék monomer tartalma 0,2%-nál kevesebb, elszappanosítási száma 2—300, molekulasúlya 3—50 ezer, az egyéb tisztasági követelmények pedig megfelelnek a gyógyszerkészítményekkel szemben támasztott általános gyógyszerkönyvi követelményeknek. Az előbbiek szerint elkészített poli-vinil-acetátnak és cetilalkoholnak a benzil-penicillin-acetoxi-metilészterhez viszonyított aránya 10—40:10—40:20— 80%, célszerűen 25:25:50% kell, hogy legyen ahhoz, hogy kellemes ízű terméket kapjunk, melyet őrlés után tablettázunk vagy kapszulázunk és folyékony szuszpenzió formájában sziruppá dolgozunk fel a 4 szokásos gyógyszertechnológiai eljárások bármelyikének alkalmazásával, a szokásos segédanyagok és esetleg más hatóanyagok segítségével. Tekintettel arra, hogy lágyítót nem alkalmaztunk 5 az előállítás során, így az anyag nem toxikus. Wistar patkányoknak gyomorszondán át adva 2,5 g/kg anyagot desztillált vizes szuszpenzióban 5 ml/100 g tests., 14 napon át, akut toxicitás nem tapasztalható. A találmány szerinti eljárással készült termék kel-10 lemes ízű és ezt az ízt hosszabb ideig még vizes közegben is képes megtartani. Az antibakteriális spektrum továbbra is megmarad, sőt a prolongált hatás még fokozódik is, amelyet a vér penicillinszint mérései egyértelműen igazolnak. Nyulakon per os 15 egyszeri adagokban 25 mikrogramm/kg mennyiségekben adagolva, ha azonos nemzetközi egységekre vonatkoztatunk, úgy a benzil-penicillin-acetoxi-metilészterével megegyező vérszinteket kapunk. 1. 2. 4. 6. 8. 10. 12. Hatóanyag óra szérumszint ptg/ml Benzil-penicillin-acetoxi-metilészter 1400 NE/mg 0,32 1,1 0,8 0,32 0,15 0,07 0,035 1. példa szerint nyert anyag 649 NE/mg 0,15 0,7 0,62 0,3 0,1 0,07 0,008 A benzil-penicillin-acetoxi-metilészternek ezen módosított formája nem toxikus, a kellemes íz mellett teljesen szagtalan. Mindezeken túlmenően még 40 elérhető az is, hogy a natív kristályos termék nagymértékű agglomerátum képzésére való hajlama csökkenjen. A találmány szerinti eljárást, illetve annak gyakorlati kivitelezési módját az alábbi példákban mu-45 tatjuk be, anélkül, hogy a találmányt magát a kiviteli példákra korlátoznánk. 1. példa Egy zománcozott edénybe bemérünk 250 g cetil-50 alkoholt és 250 g poli-vinil-acetátot és állandó keverés mellett 50—60 °C-ra melegítjük fel. Ezen a hőmérsékleten addig keverjük, míg az olvadék homogén lesz (kb. 20 perc), majd 500 g finom kristályos benzil-penicillin-acetoxi-metilésztert adunk 50—55 55 °C-on a meleg olvadékhoz állandó keverés közben úgy, hogy teljesen homogén szuszpenziót kapjunk. A teljes elkeveredés után még melegen áttesszük egy tálcára és szobahőmérsékleten 2—3 óra alatt lehűtjük. A szilárd terméket megőröljük, átszitáljuk. 60 Az így előállított termékből gyógyászatilag megfelelő segédanyagok felhasználásával alkalmas gyógyszerformát állítunk elő. A nyert termék benzil-penicillin-acetoxi-metilészter tartalma kémiailag: 47,5%, biológiailag: 649 65 NE/mg. 2