163664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arilszubsztituált piperazinilalkilamino-uracilok, -raciléterek és -uraciltioéterek előállítására
163664 5 trmakológiailag tűrt szervetlen vagy szerves savakai azok sóivá alakítjuk át. A fenti vegyületek farmakológiailag tűrt szervetín és szerves savakkal alkotott sóit a szokványos ódon állíthatjuk elő, oly módon, hogy a bázist felldjuk és az oldathoz hozzáadjuk a szükséges menyyiségű savat. Nehezen oldódó sók előállításánál a ázis helyett oldható sót is alkalmazhatunk; helyetssíthetjük a savat is annak egy oldható sójával. Szerves vagy szervetlen savakként használhatjuk éldáül a következőket: ecetsav, oxálsav, maleinsav, jmársav, borkősav, benzoesav, linbonsav, szaliciliv, poligalakturonsavak, polivinilkarbonsavak, sóiv, kénsav, foszforsav, aminoszulfonsav és metánzulfonsav, a legelőnyösebben sósav és kénsav. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyü;tek sói egyaránt lehetnek vízben könnyen vagy ehezen oldhatók. A nehezen oldódó sók különösen etardkészítmények előállítására alkalmasak. Az I. sz. táblázatban a következőkben ismertetett léldákban előállított vegyületeket és azok olvadáslontjait állítottuk össze és feltüntetjük az előállítáuk során elért hozamokat. Az alábbi példák megvilágítják a találmány szeinti eljárás alkalmazását és az ily módon kapható j vegyületek előállítását. . példa ,3-Dimetil-6-{y-[4-(p-tolil)-piperazin-l-il]-propilimino} -uracil előállítása 26 g (0,11 mól) l-(p-tolil)-piperazinkarbonátot és 2g (0,05 mól) l,3-dimetil-6-(y-klórpropilamino)uracilt 150 cm3 etilalkoholban oldunk, 200 cm3 tolu)lt adunk hozzá, majd az alkohol kidesztillállása itán az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alatt 'orraljuk, végül forrón szűrjük. A szűrletből vákuimban eltávolítjuk az oldószert, a maradékot éterei forraljuk, majd szűrjük. További tisztítás céljából i maradékot acetonból Thielepape-feltét alkalmafsával vagy metilalkoholból átkristályosíthatjuk. 11 g (az elméleti hozam 74%-a)i 174—175 C°-on )lvadó 1,3-dimetil-6- {y-[4-(p-tolií)-piperazin-1 -il]propilamino}-uracilt kapunk. ?. példa l,3-Dimetil-6-{y-[4-(o-klór-fenil]-piperazinil-l-il]propilamino}-uracil előállítása 11,6 g (0,05 mól) l,3-dimetil-6-()í-klórpropilamiio)-uracilt és 34 g (0,15 mól) l-(o-klórfenil)-piperarinkarbonátot 350 cm3 xilolban, visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Lehűlés után az oldatot 200 cm3 6 n nátriumhidroxid oldattal keveriük, majd a vizes fázist kloroformmal kivonatoljuk. Ezt a kloroformos kivonatot a xilolos fázissal jgyesítve magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A barna maradékot Merck-féle, 3,05—0,2 mm szemcsenagyságú semleges szilikagélből kialakított kromatografáló oszlopon tisztítjuk; eluálószerként etilacetát, metilalkohol és tömény ammóniumhidroxid 20:4:1 arányú elegyét liasználjuk. A most már világosbarna színű anyagot aktívszén alkalmazásával metilalkoholból átkristályosíthatjuk. Ily módon 8,5 g (az elméleti hozam 45 6 %-a) l,3-dimetil-6-{y-4-[o-klórfenil)-piperazin-l-il]-propilaminoj-uracilt kapunk. Op. = 150—151 C°. 3. példa l,3-Dimetil-6-{y-[4-(2,5-dimetoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-uracil előállítása 29,5 g (0,1 mól) l-(2,5-dimetoxi-fenil)-piperazin-dihirokloridot vízben oldunk, 6 n nátriumhidroxid 10 oldattal lúgosítjuk, majd a bázist kloroformos kivonatolással és bepárlással elkülönítjük. Az így kapott bázist 11,6 g (0,05 mól) l,3-dimetil-6-(y-klórpropilamino)-uracillal 500 cm3 xilolban 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A xilolt vá-15 kuumban eltávolítva, a maradékot metilalkoholból átkristályosíthatjuk (esetleg Thielepape-feltétben) vagy méginkább oszlopkromatográfiás úton tisztíthatjuk. Álló fázisként semleges kovasavgélt (Merck), eluálószerként pedig etilacetát, metilalkohol és tö-20 meny ammóniumhidroxid 20:4:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 11 g (az elméleti hozam 52 %-a), 194—195 C° olvadáspontú l,3-dimetil-6-{y-[4-(2,5-dimetoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-uracilt kapunk. 25 4. példa l,3-Dimetil-4-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino) -uracil előállítása 30 a) 28,2 g (0,11 mól) l-(o-metoxifenil)-piperazinkarbonátot és 11,6 g (0,05 mól) l,3-dimetil-6-(y-klórpropilamino)-uracilt 150 cm3 vízben visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán keresztül forralunk. A terméket vagy forró toluolos kivonatolással külö-35 níthetjük el, amikoris a vegyületet a toluolos oldatból petroléterrel (forráspont-tartománya 50—70 C°) csapjuk ki, vagy a lehűlt vizes reakcióoldatot feleslegben hozzáadott 6 n nátriumhidroxid oldattal lúgosítjuk és kloroformos kivonatolást végzünk. A 40 szárított kloroformos fázis bepárlása után a maradékot 200 cm3 éterből kristályosítjuk, majd leszívatjuk. Ily módon 14,8 g (az elméleti hozam 77 %-a) 1,3--dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-pro-45 pilamino}-uracilt kapunk. Op. = 156 C°. b) 600 g (2,36 mól) l-(o-metoxifenil)-piperazinkarbonátot keverés közben hevítéssel 3 liter xilolban oldunk. A művelet közben széndioxid fejlődik. Ehhez az oldathoz 120 C°-os hőmérsékleten 242 g 50 (1,04 mól) l,3-dimetil-6-(y-klórpropilamino)-uracil 1,5 liter metilalkoholban készített oldatát csepegtetjük. A metilalkoholt folyamatosan ledesztilláljuk. Az elegyet ezt követően 1 órán át 140 C°-on keverjük. A reakció során kivált l-(o-metoxifenil)-pipera-55 zinklórhidrátot ezen a hőmérsékleten nuccson szűrjük és forró xilollal mossuk. Az anyalúgból hűtéssel, nuccson végrehajtott szűréssel, bepárlással, ismételt szűréssel és nuccson végzett szűréssel 312 g (az elméleti hozam 81 %-a) barna nyersterméket 60 különítünk el, amelyet aktívszén alkalmazásával etilalkoholból végrehajtott átkristályosítással vagy acetonos kifőzéssel tisztíthatunk. Ezúton 280 g (az elméleti hozam70%-a) l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propilamino}-uracilt kapunk. 65 Op. = 156C°. 3
