163659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,3-triszubsztituált 3-imidazolil-propinok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
163659 13 kell jelen lennie, hogy az előbbiekben említett hatékony adagolási tartományt elérje. A készítményeket ismert módon állítjuk elő, nevezetesen a hatóanyag és a szilárd, fél-szilárd vagy folyékony hordozóanyag vagy oldószer elkeverésével, adott esetben emulgeálószer és/vagy diszpergálószer alkalmazásával, amikoris például olyan hígítószer felhasználása esetén, mint a víz, adott esetben szerves oldószereket kell segéd-oldószerekként vagy oldást közvetítő szerekként alkalmaznunk. Szilárd, félszilárd és folyékony hordozóanyagokként, valamint egyéb segédanyagokként például a következőket használhatjuk: Víz, nem-toxikus szerves oldószerek, mint paraffinok (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például földimogyoró- vagy szezámolaj), alkohol (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol), természetes kőzetőrlemények (például kaolin, agyagok, talkum, kréta), szintetikus kőzetőrlemények (például nagy-diszperzitásfokú kovasavak, szilikátok), cukrok (például nyerscukor, tejcukor és szőlőcukor); emulgeálószerek, mint nem-ionos és anionos emulgeátorok (például polioxietilén-zsírsavészterek, polioxietilén-zsíralkohol-éterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylúg, metilcellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon) és csúsztatószerek (például magnéziumsztearát, talkum, sztearinsav és nártium-laurilszulfát). Orális adagolás esetén a tabletták tartalmazhatnak természetesen az említett hordozóanyagokon kívül még adalékanyagokat, például nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot és dikalciumfoszfátot, valamint különböző egyéb adalékanyagot, például keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint és hasonlókat. A tablettázáshoz alkalmazhatunk továbbá csúsztató szereket, például magnéziumsztearátot, nátrium-laurilszulfátot és talkumot. A hatóanyagokat tartalmazhatják kapszulák, tabletták, pirulák, drazsék, ampullák stb., mégpedig dózisegységeik alakjában is, amikoris minden dózisegységet úgy állapítunk meg, hogy az aktív hatóanyagnak egyszeri adagját képviselje. Az új vegyületeket a készítményekben ismert egyéb hatóanyagokkal összekeverve is alkalmazhatjuk. Az alkalmazás előnyösen orális úton történik, de alkalmazhatjuk a készítményeket parenterálisan vagy lokálisan is. A jó hatás elérése érdekében általában előnyösnek mutatkozott, ha orális adagolás esetén a hatóanyagokat kétszer 12,5 — kétszer 50 mg/kg testsúlyadagban 2—6 héten keresztül adagoljuk naponta. Adott esetben ennek ellenére szükségessé válhat, hogy eltérjünk az említett mennyiségektől, mégpedig a kezelendő egyed testsúlyától, illetve a kezelés módjától függően, de adott esetben a gyógyszer kikészítési formájától, az adagolás időpontjától, illetve időtartamától függően. így egyes esetekben előfordulhat, hogy a minimális mennyiségeknél kevesebb is elegendő, míg más esetekben a szükséges nemnyiség felső határát is túl kell lépnünk. Általában ugyanaz a dózis-tartomány érvényes mind az ember-, mind az állatgyógyászatban. 14 A parenterális alkalmazásra hasonló dózis-tartomány érvényes, mint amit az orális alkalmazásnál megadtunk. Lokális alkalmazás esetén a készítmények cél-5 szerűen kb. 1 % hatóanyagot tartalmaznak. így például megemlítjük, hogy alkalmazhatunk valamely 1 %-nyi találmány szerinti vegyületet tartalmazó polietilénglikol 400-al képezett oldatot. 10 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű 1,3,3-triszubsztituált 3-imidazolilpropin-származékok és e származé-15 kok gyógyászati szempontból alkalmas sóinak az előállítására — ahol R1 jelentése hidrogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom, adott esetben morfolino- vagy pirrolidino-20 csoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, a fenilcsoportban 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenoximetilcsoport, dialkilaminoalkil-csoport, aholis a dialkilaminocsoport két alkil-szubsztituense 1—4 25 szénatomos, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és R3 , R 4 és R 5 azonos vagy különböző jelentésű, nevezetesen hidrogén- vagy halogénatomot képvisel-30 nek, Az jelentése imidazolilcsoport — azzal jellmezve, hogy a) valamely II általános képletű alkoholt — ahol 35 R1, R 2 , R 3 , R 4 és R 5 jelentése a fenti — valamely III általános képletű tionil-bisz-imidazol-vegyülettel — ahol Az jelentése a fenti — reagáltatunk, majd adott esetben valamely keletkező vegyületet farmakológigiai szempontból alkalmas sójává alakítjuk, vagy 40 olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyben R1 jelentése alkil-csoport, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 és Az jelentése a fenti — b) valamely adott esetben in situ előállított IV általános képletű vegyületet — ahol R\ R3, R*, R 5 45 és Az jelentése a fenti és M alkálifém-atomot, vagy valamely (h) általános képletű halogénmagnéziumcsoportot jelent, ahol Z halogénatomot képvisel — valamely V általános képletű alkilhalogeniddel — ahol R15 alkilcsoportot és Z halogénatomot jelent — 50 reagáltatunk és az adott esetben képződött komplexet vízzel elbontjuk, majd adott esetben valamely keletkező vegyületet farmakológiai szempontból alkalmas sójává alakítunk, vagy olyan I általános képletű vegyületek előállítására, 55 amelyben R1 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, R2 , R 3 , R 4 , R 6 és Az jelentése a fenti — c) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol R2, R 3 , R 4 , R B , Az és M jelentése a fenti — valamely Va. általános képletű, adott esetben in situ 60 képezett hipohalogénes savval — ahol Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — oldószer jelenlétében, 0 és 120 C° közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd adott esetben valamely kapott vegyületet farmakológiai szempontból alkalmas sójává alakítunk. 65 (Elsőbbség: 1971. IX. 7.) 7
