163659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,3-triszubsztituált 3-imidazolil-propinok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
163659 3 15. 1,1 -difenil-4-[pirrolidinil-(l)]-1 -[imidazolil-(l )]-butin-(2) 16. 1,1 -difenil-4-morfolino-1 -[imidazolil-(l )]-butin-(2) 17. 1,1 -difenil-4-[N,N-dietilamino]-l -[imidazolil-(l)]-butin-(2) 18. 1 -bróm-3,3-difenil-3-[imidazolil-(l)]-propin 19. l-jód-3,3-difenil-3-[imidazolil-(l)]-propin. Az új vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a) a II általános képletű alkoholokat — ahol R1, R2 , R 3 , R 4 és R 5 a megadott jelentéssel rendelkezik — a III általános képletű tionil-bisz-imidazolok — ahol AZ a már megadott jelentésű — mintegy ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk inert szerves oldószerben 0—120 C° közötti hőmérsékleten, vagy b) a IV általános képletű vegyületeket — ahol R2, R3 , R 4 , R 5 és Az a megadott jelentésű és M alkálifém-atomot, például lítium-, nátrium- vagy káliumatomot vagy valamely h) általános képletű halogénmagnézium-csoportot — ahol Z halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel — V általános képletű alkilhalogenidekkel — ahol R15 valamely egyenes vagy elágazó láncú 1—10, előnyösen I—6 szénatomos alkil-csoportot jelent, és Z jelentése halogénatom, pl. klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatjuk inert oldószerben 0—120 C° közötti hőmérsékleten, és az adott esetben képződött komplexet vízzel elbontjuk, vagy c) a IV általános képletű vegyületeket — ahol R2, R3 , R 4 , R 5 , Az és M a már megadott jelentésű — valamely Va. általános képletű, adott esetben in situ képezett hipohalogénes savval — ahol Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk oldószerjelenlétében, 0—120 C° közti hőmérsékleten, és a bármely eljárás-változat szerint kapott vegyületeket ismert módon a farmakológiai szempontból alkalmas sóvá alakítjuk. Az a) eljárás-változatnál a II és III általános képletű reakció-komponenseket inert szerves oldószerben, előnyösen mintegy moláros mennyiségekben alkalmazzuk. E reakció szempontjából alkalmas oldószerek például a következők: aromás szénhidrogének, például benzol és toluol, rövidszénláncú diaikiléterek, például dietiléter és tetrahidrofurán, kloroform, széntetraklorid és rövidszénláncú alkilnitritek, például acetonitril. Különösen előnyös oldószerként acetonitrilt alkalmazunk. A reakciót 0—120 C°, előnyösen 20—80 C° között végezzük. Az új vegyületeket ismert módon izoláljuk. A b) eljárás-változat esetében a IV és V általános képletű reakció-komponenseket valamely inert szerves oldószerben, előnyösen mintegy sztöchiometriai mennyiségekben alkalmazzuk, amikoris a IV általános képletű vegyületeket célszerűen frissen állítjuk elő és izolálás nélkül dolgozzuk fel. E reakció alkalmas oldószerei például az aromás szénhidrogének, pl. benzol és toluol, alifás szénhidrogének, például pentán és hexán, rövidszénláncú dialkiléterek, például dietiléter és tetrahidrofurán, vagy az előbb említett oldószerek keverékei. Különösen alkalmas oldószerekként megemlítjük a dietilétert és a hexánt. 4 A reakciót -30—+100C0 , előnyösen -10-+ 80 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A c) eljárás-változat esetében előnyösen poláro; oldószert alkalmazunk. így például vizet, piridint 5 rövidszénláncú, előnyösen 1—4 szénatomos alko holokat, például metanolt vagy etanolt, vagy a; előbb említett oldószerek keverékét. A IV általa nos képletű vegyületet az Va. általános képletű hipo halogénes savval, célszerűen moláros arányban rea 10 gáltatjuk. Az új vegyületeket ismert módon izoláljuk. A b) eljárás-változatnál alkalmazott IV általános képletű reakció-komponensek egy része ismert, a 1< nem írtakat pedig előnyösen az a) eljárás-változat 15 ban előállított VI általános képletű 3-imidazolil -propin vegyületekből — ahol R2, R 3 , R 4 , R 5 és AJ a már megadott jelentésű — állítjuk elő előnyöser in situ, azokat alkáli fémekkel, például lítiummal nátriummal vagy káliummal, vagy ezek hidroxid 20 jaival, vagy az Alk—Li általános képletű alkillítiun vegyületekkel — ahol Alkjvalamely 1—6 szénatomo; alkil-csoportot képvisel — vagy az Alk—Mg—2 általános képletű rövidszénláncú alkilmagnézium halogenidekkel — ahol Alk és Z az előbbi jelentésű 25 — reagáltatva az előbb említett oldószerek valame lyikében. Az a) eljárás-változathoz szükséges kiindulás vegyületek ismertek, illetve ismert eljárásokkal állít hatók elő. 30 A találmány szerinti eljárást az A), B) és C) reak cióutakkal szemléltetjük. A találmány szerinti eljárást a következő példái illusztrálják: 35 1. példa: l,3,3-Trifenil-3-[imidazolil-(l)\-propin (VII képletí vegyület) 40 18,2 g (0,1 mól) tionil-bisz-imidazol (Angew Chem. 73, 26 (1961)) 300 ml acetonitriles oldatáhos 25C°-on 28,4 g (0,1 mól) l,3,3-trifenilpropinol-(3 (O.p.: 83 C°; Liebigs Ann. Chem. 308, 282 (1899)' 45 200 ml acetonitriles oldatát 10 perc leforgása alati csepegtetjük. A kéndioxid-fejlődés azonnal megindul. A reakció teljessé tétele céljából még 4 órát keverjük a reakcióelegyet 80 C°-on. Lehűlés után az oldószert vakum-50 ban ledesztilláljuk, a maradékot felvesszük 30C ml éterben és vízzel alaposan mossuk. A káliumkarbonát fölött szárított éteres fázist aktív szénné: kezeljük, majd leválasztjuk a bázikus alkotórészeket sósavas éter hozzáadásával. A kicsapódott hid-55 rokloridot ezután felvesszük 300 ml vízben. A szabad bázis előállítása céljából a hidroklorid vizes oldatába kb. 100 ml 20%-os nátriumhidroxid oldatol adunk. A kivált terméket felvesszük éterben, a.2 éteres oldatot káliumkarbonát fölött szárítjuk és 60 vákuumban oldószer-mentesítjük. Nyerstermelés: 70%. A maradékot etilacetát/petroléterből átoldva kapjuk az l,3,3-trifenil-3-[imidazolil-(l)]-propint, színtelen kristályok alakjában. O.p.: 103—104C° Az 1. példával analóg módon állítjuk elő az alábbi 65 vegyületeket: 2
