163631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben alkoxialkil- vagy cikloalkil-alkilcsoporttal helyettesített 7-halogén-5-(0-alkilfenil)-1,3 dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok és savaddiciós sóik előállítására

163631 3 Az (I) általános képletű új benzodiazepin-származékok előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy valamely, az 1-helyzetben helyettesítetlen, (II) általános képletű benzodiazepin-származékot — ahol X és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (III) általános képletű vegyület — ahol R és n jelentése a fentivel egyező — egy reakcióképes észterével reagáltatunk. A fenti reakció lefolytatására alkalmas reakcióképes észterek példáiként a halogénhidrogén-észterek, mint a klorid, bromid és jodid, továbbá szulfonsavészterek, mint a metánszulfonát, p-toluolszulfonát, /?-naftalinszulfonát és triklórmetánszulfonát említhetó'k. A reakció gyakorlati lefolytatása oly módon történhet, hogy a (II) általános képletű kiindulóanyagot valamely alkalikus szer jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyület egy reakcióképes észterével, vagy pedig a (II) általános képletű vegyületet először valamely alkalikus szerrel kezeljük és így a megfelelő' fémsót képezzük, majd ezt a fémsót reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyület egy reakcióképes észterével. A fenti célra alkalikus szerként felhasználható vegyületek példáiként alkálifém-hidridek, mint a nátriumhidrid vagy a lítiumhidrid, alkálifém-hidroxidok, mint a káliumhidroxid, alkálifém-amidok, mint a nátriumamid, káliumamid vagy a lítiumamid, alkáli-alkilvegyületek, mint a butillítium, alkáli-fenil-vegyületek, mint a fenillítium, alkálifém-alkoholátok, mint a nátriummetilát, nátriumetilát, kálium-terc-butoxid és hasonlók említhetők. A reakciót általában valamely szerves oldószerben vagy oldószerelegyben folytatjuk le. E célra alkalmas oldószerek pl. a benzol, toluol, xilol, dimetilformamid, dimetilacetamid, difeniléter, diglim (bisz-2-metoxietil-éter), dimetilszulfoxid, metiletilketon, N-metil-pirrolidon és hasonlók, valamint ezek elegyei. A reakciót a szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban folytatjuk le. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítására gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakat, mint a sósavat, brómhidrogént, kénsavat, foszforsavat, salétromsavat, ecetsavat, maleinsavat, fumársavat, borkősavat, borostánykősavat, citromsavat, kámforszulfonsavat, etánszulfonsavat, aszkorbinsavat, tejsavat vagy hasonlókat alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képezett addíciós sóik nyugtató, izomrelaxáns, antikonvulzáns és/vagy altató hatású gyógyszerekben kerülhetnek hatóanyagként gyógyászati felhasználásra. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű benzodiazepin-származékok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képezett addíciós sóik parenterális vagy orális úton adhatók be, gyógyszerészeti szempontból használható folyékony vagy szilárd vivőanyagok és/vagy más önmagukban ismert gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával előállított folyékony 4 vagy szilárd gyógyszerkészítmények, mint oldatok, szuszpenziók, elixirek, kapszulák, tabletták, drazsék vagy hasonlók alakjában. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli 5 módjait közelebbről az alábbi példa szemlélteti; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincs erre a példára korlátozva. Példa 2 g 5-(o-metilfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 20 ml dimetilformamiddal készített oldatához 0,5 g nátriummetoxidot adunk. Az elegyet 50—60 C° hőmérsékleten egy óra hosszat 15 keverjük, majd lehűtjük, azután 20 C° alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,0 g jS-metoxietilklorid 10 ml száraz toluollal készített oldatát. Az elegyet 100 C° hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük, jeges vízbe öntjük és 20 kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot benzolban oldjuk, szilikagélen 25 kromaíografáljuk, kloroformmal eluálunk és így az eluátum bepárlása útján szirupszerű nyers terméket kapunk. Ezt izopropanolból kristályosítjuk, majd izopropanol és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon színtelen prizmás kris-30 tályok alakjában kapjuk az l-(^-metoxietil)-5-(o-metilfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont, amely 115-116,5 C°-on olvad. Hozam: 115 116,5%. Ugyancsak 2 g 5-(o-metilfenil)-7-klór-í,3-dihidro-35 -2H-l,4-benzodiazepin-2-onból kiindulva, a fent leírt eljárással, de az említett ß-metoxietilklorid helyett egyenértékű mennyiségű /?-etoxietilkloridot, metoximetilkloridot, illetőleg ciklopropil-metilkloridot alkalmazva állítjuk elő az alábbi hasonló 40 vegyületeket: 1 -(/J-etoxietil)-5-(o-metilfenii-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 141—142 C°, hozam: 84%; 45 l-metoximetil-5-(o-metilfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 130—131 C°, hozam: 89%; l-ciklopropilmetil-5-(o-metilfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 144—145 C°, 50 hozam: 81%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az 1-helyzetben alkoxialkil- vagy ciklo-55 alkil-alkil-csoporttal helyettesített 7-halogén-5-(o-alkilfenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-származékok — e képletben R 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 3—6 szénatomos cikloalkil-csoportot, X halogénatomot, Y 1—4 szénatomos alkilcsopor-60 tot képvisel, n = 1, 2 vagy 3 — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-helyzetben helyettesítetlen, (II) általános képletű benzodiazepin-származékot — ahol X és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — 65 valamely (III) általános képletű vegyület — ahol